刚刚，两位mRNA疫苗奠基人获得2023年诺贝尔生理学或医学奖|新冠肺炎_新浪财经

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　　来源：未来科学论坛

　　北京时间 2023 年 10 月 2 日下午 5 点 45 分许，2023 年诺贝尔生理学或医学奖重磅公布，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）因“发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而摘得桂冠。

　　2023年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗（约合人民币734.62万元），相比去年增加了100万瑞典克朗。

　　获奖理由：

　　表彰他们在核苷酸碱基修饰方面的发现，这一发现使得开发出针对COVID-19的有效mRNA疫苗成为可能。

　　for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19

　　The discoveries by the two Nobel Laureates were critical for developing effective mRNA vaccines against COVID-19 during the pandemic that began in early 2020． Through their groundbreaking findings， which have fundamentally changed our understanding of how mRNA interacts with our immune system， the laureates contributed to the unprecedented rate of vaccine development during one of the greatest threats to human health in modern times．

　　获奖理由简介

　　两位诺奖得主的突破性发现与创新技术是新冠疫苗能被快速开发的关键，卡塔琳·考里科及德鲁·韦斯曼发明了降低mRNA免疫原性的方法。他们的发现在全球各地挽救了数以百万人的生命。

　　他们开发的新平台使用经过核苷修饰，可逃脱免疫系统的mRNA，克服了合成mRNA会被先天性免疫系统辨识而引发严重发炎反应的问题，并借由脂质纳米颗粒的包裹保护，将mRNA有效送入人体细胞，由其自行产生病毒的棘蛋白，进而诱发B细胞产生中和抗体、训练T细胞攻击受感染的细胞等一系列适应性免疫反应。

　　这些技术不仅彻底改变了疫苗学，更是蛋白质疗法的典范转移，正式宣告RNA疗法的医学新时代来临。未来还可应用在其他病毒疫苗、个人化精准癌症疫苗、人类免疫缺陷病毒、甚至过敏病等多重疾病的治疗领域。

　　卡塔琳·考里科

　　Katalin Karikó

　　1955年，匈牙利裔美国科学家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）出生于匈牙利东部的一个小城镇小新萨拉什。考里科表示自己从小就对自然和科学感兴趣源于身为屠夫的父亲，父亲屠杀牲畜，她可以观察动物内脏。

　　1972年，考里科进入塞格德大学上学，这所大学拥有400多年历史，是匈牙利最著名的大学之一。

　　1985年，考里科与丈夫以及2岁的女儿从匈牙利搬到美国，几乎一贫如洗，在来美国之前他们在黑市上把自己的车子卖了，将全部的1200美元收入缝在女儿的泰迪熊娃娃中。然而，她的美国梦并非一帆风顺，而是充满了荆棘和坎坷。

　　1989年，她以助理研究员的身份从天普大学来到宾夕法尼亚大学医学院埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）实验室，此后，巴纳森离开了学术界，去了一家制药公司，考里科失去了依靠，就此彻底地失去了资金来源。

　　1990年，考里科第一次为mRNA项目申请科研经费被拒。

　　1995年，由于她接连申请不到科研基金，宾夕法尼亚大学医学院要将她扫地出门。与此同时，她还诊断出患有癌症，就在这时他的丈夫还因为签证的问题被困在匈牙利。最后她接受了宾夕法尼亚大学对她降职、降薪的要求，继续在这边留任。

　　1997年，考里科在宾夕法尼亚大学医学院公共复印机前，遇到刚加入医学院的新教员韦斯曼，韦斯曼成为考里科重要的合作伙伴。

　　2005年，他们发现通过修改RNA基因序列中的单个碱基（用假尿苷酸取代鸟苷酸），可以实现它不会产生炎症，这项重要的研究也基本上奠定了考里科在这个领域的地位，相关文章发表在Immunity杂志上。

　　2020年4月，《纽约时报》长篇幅介绍了这位籍籍无名的女科学家，尽管该报发表时，mRNA新冠疫苗还正在开展临床试验，还只是一款有潜力的新冠疫苗，然而随着mRNA新冠疫苗在临床上的结果越来越好，越来越多的人关注到了mRNA技术以及它的最早发明人。

　　德鲁·韦斯曼

　　Drew Weissman

　　1959年8月31日，德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）出生于美国马萨诸塞州列克星敦（Lexington），父母为工程师和牙科保健员。韦斯曼儿时就显现出较好科学天赋，最喜欢的事情就是拆解，从面包机到门把手的家内几乎所有东西都“难逃厄运”。

　　1981年，韦斯曼从布兰迪斯大学（Brandeis University）毕业，获得学士和硕士学位，专业为生物化学/酶学。

　　此后，韦斯曼随后进入波士顿大学医学院继续深造，最终于1987年获得医学学位和免疫学/微生物博士学位，并随后在贝斯以色列女执事医疗中心完成住院医师培训。

　　1989年，韦斯曼加入美国国立卫生研究院福奇（Anthony Fauci）实验室从事博士后研究，重点是传染性疾病。他主要对AIDS和流感这两种传染病感兴趣。

　　1997年，38岁的韦斯曼加入宾夕法尼亚大学，正式开启自己独立的职业生涯，结识了科研挚友考里科。

　　1997年，在复印机旁促成韦斯曼和考里科的会面。他们开始攀谈并互相介绍自己的研究内容。由此开启了合作之路，也将考里科从困境中解救出来，因为如果没有科研经费以及没有实验室接纳她，她很可能会被扫地出门。他们最重要的成果发表在Immunity杂志上，这对推动mRNA应用具有里程碑意义。

　　2006年，韦斯曼和考里科开创自己的公司RNAX，目的在于开发mRNA应用，遗憾的是后续研发并不顺利。2015年，韦斯曼还开发出脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）运输mRNA的策略，进一步提升mRNA实用性。这时候，mRNA技术才真正变得强大起来，从降低免疫原性到递送系统问题都基本上得到了解决。也就是这个时候，mRNA相关的生物公司先后成立，如Moderna、BioNTech等。

　　2020年初，新冠肺炎的爆发，mRNA疫苗大展身手，于是考里科和韦斯曼，也从幕后走向了台前，被世人熟知。

　　研究内容

　　这两位诺贝尔奖得主的发现对于在 2020 年初开始的大流行病期间开发有效的 mRNA 疫苗至关重要。通过他们的开创性发现，彻底改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解，这些奖得主在人类健康面临的最大威胁之一的疫情期间，为疫苗的开发速度创造了前所未有的纪录。

　　疫情之前的疫苗

　　疫苗刺激形成对特定病原体的免疫反应。这使得在后期暴露于疾病时，身体能够提前开始对抗疾病。基于杀死或削弱病毒的疫苗长期以来一直可用，例如针对小儿麻痹症、麻疹和黄热病的疫苗。1951 年，马克斯·泰勒因为开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　近几十年来，由于分子生物学的进展，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗得到了开发。通常利用病毒遗传密码的一部分，编码在病毒表面上发现的蛋白质，制造刺激形成抗病毒抗体的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，可以将病毒遗传密码的一部分移植到无害的载体病毒上，即‘载体’。这种方法在针对埃博拉病毒的疫苗中使用。当注射载体疫苗时，选择的病毒蛋白质在我们的细胞中产生，刺激对目标病毒的免疫反应。

　　生产整个病毒、蛋白质和载体疫苗需要大规模的细胞培养。这个资源密集型的过程限制了在爆发和大流行病期间快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这证明是具有挑战性的。

　　mRNA疫苗：一个有希望的想法

　　在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到mRNA中，作为蛋白质产生的模板。在 20 世纪 80 年代，引入了一种称为体外转录的无细胞培养产生 mRNA 的高效方法。这一决定性的步骤加速了分子生物学在几个领域的应用发展。利用 mRNA 技术进行疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方还有障碍。体外转录的 mRNA 被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引发炎症反应。因此，最初对开发临床用途的 mRNA 技术的热情有限。

　　这些障碍并没有让匈牙利生物化学家 Katalin Karikó 灰心，她致力于开发利用 mRNA 进行治疗的方法。在 20 世纪 90 年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她始终坚持实现 mRNA 作为治疗方法的愿景。卡里科在大学的新同事是免疫学家 Drew Weissman 。他对树突状细胞感兴趣，这些细胞在免疫监视和疫苗诱导免疫反应中起着重要作用。在新思路的推动下，两人之间很快开始了富有成果的合作，重点研究不同类型的 RNA 如何与免疫系统相互作用。

　　突破

　　卡里科和韦斯曼注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，导致它们的激活和释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来物质，而来自哺乳动物细胞的mRNA没有引起同样的反应。卡里科和韦斯曼意识到，一些关键特性必须区分不同类型的mRNA。

　　RNA 包含四个碱基，简称A、U、G 和 C，对应于 DNA 的 A、T、G 和 C，即遗传密码的字母。卡里科和韦斯曼知道来自哺乳动物细胞的 RNA 中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的 mRNA 则没有。他们想知道体外转录的 RNA 中缺乏改变碱基是否可以解释不受欢迎的炎症反应。为了调查这个问题，他们产生了不同变体的 mRNA，每个变体的碱基都有独特的化学修饰，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当碱基发生修饰时，炎症反应几乎消失。这对我们理解细胞如何识别和响应不同形式的 mRNA 是一个范式转变。卡里科和韦斯曼立即意识到他们的发现对于利用 mRNA 作为治疗方法具有深远的意义。这些重要的结果在 2005 年发表，比新冠疫情爆发前 15 年。

　　mRNA 包含四种不同的碱基，缩写为 A，U，G 和 C。诺贝尔奖获得者发现，碱基修饰的 mRNA 可用于阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在 mRNA 递送到细胞时增加蛋白质的产生。来源：诺贝尔生理学或医学委员会。

　　在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未经修饰的 mRNA 相比，含有碱基修饰的 mRNA 的传递显著增加了蛋白质的产生。这种效应是由于减少了一个调节蛋白质产生的酶的活化。通过他们的发现，碱基修饰既减少了炎症反应又增加了蛋白质的产生，卡里科和韦斯曼消除了 mRNA 临床应用过程中的关键障碍。

　　mRNA 疫苗实现了它们的潜力

　　对 mRNA 技术的兴趣开始增加，2010 年，几家公司开始致力于开发这种方法。针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的疫苗得到了追求；后者与 SARS-CoV-2 密切相关。在 COVID-19 大流行爆发后，以创纪录的速度开发了两种基于碱基修饰的mRNA疫苗，编码 SARS-CoV-2 表面蛋白。报道了约 95% 的保护效果，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

　　mRNA 疫苗的令人印象深刻的灵活性和速度为将这种新平台用于其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，这种技术也可以用于传递治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。

　　另外，还快速引入了几种基于不同方法的针对 SARS-CoV-2 的疫苗，全球共接种了超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。通过他们对mRNA中碱基修饰重要性的基础性发现，今年的诺贝尔奖获得者在我们这个时代最大的健康危机期间对这一变革性发展做出了重要贡献。

　　过去8年

　　诺贝尔生理学或医学奖获得者

　　2022年——瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo），获奖理由“在已灭绝的人类基因组和人类进化方面的发现”。

　　2021年——美国科学家David Julius、Ardem Patapoutian获奖，获奖理由是“发现温度和触觉的受体”。

　　2020年——美英三位科学家Harvey J． Alter、Michael Houghton、Charles M． Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

　　2019年——美英三位科学家William G． Kaelin Jr、Peter J． Ratcliffe和Gregg L． Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

　　2018年——美国科学家James P． Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

　　2017年——三位美国科学家Jeffrey C． Hall、Michael Rosbash和Michael W． Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

　　2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制”。

　　2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C． Campbell和日本的Satoshi Omura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

　　225 位诺贝尔生理学或医学奖得主

　　诺贝尔生理学或医学奖自 1901 年开始颁发，从 1901 到 2022 年，共有 225 人获得了诺贝尔生理学或医学奖。其中，有 40 次由个人获得，34 次由两位获奖者共享，39 次由三位获奖者共享。

　　之所以多人可以共同获得同一届诺奖，是因为在诺贝尔基金会章程中有这样的规定：奖金可以平分给都值得获奖的两部分，二人、三人共同获奖的，应当联合颁发，但在任何情况下，奖金不得分给三人以上。

　　但是，在 1915-1918 年、1921 年、1925 年、1940-1942 年，有 9 次诺贝尔生理学或医学奖没有颁发。因为那 9 年，正好是处在第一次和第二次世界大战期间。

　　历年诺贝尔生理学或医学奖得主名单：

　　https：//www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-laureates-in-physiology-or-medicine/

　　女性获奖者

　　在 225 位获得诺贝尔生理学或医学奖的人中，有 12 位是女性。她们分别是：

格蒂·科里（Gerty Theresa Cori），生物化学家。1947 年，她与丈夫卡尔·斐迪南·科里（Carl Ferdinand Cori）因“发现糖代谢中的酶促反应”而共同获奖，共同分享一半奖金。
罗莎琳·耶洛（Rosalyn Sussman Yalow），医学物理学家。1977 年，她因“开发多肽类激素的放射免疫分析法”而获奖，获得一半奖金。
芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock），细胞遗传学家。1983 年，她因“发现可动遗传因子”而获奖，是首位单独获得该奖项的女性科学家。
丽塔·蒙塔尔西尼（Rita Levi-Montalcini），神经生物学家、医生。1986 年，她与生物化学家斯坦利·科恩（Stanley Cohen），因“发现生长因子”而共同获奖，共同分享一半奖金。
格特鲁德·埃利恩（Gertrude Belle Elion），生物化学家、药理学家。1988 年，她与药理学家、医生乔治·希钦斯（George Hitchings）和药理学家詹姆士·布拉克（James Black），因“发现药物治疗的重要原则”而共同获奖。
克里斯蒂·沃尔哈德（Christiane Nüsslein-Volhard），发育遗传学家。1995 年，她与发育生物学家艾瑞克·威斯乔斯（Eric Wieschaus）和遗传学家爱德华·路易斯（Edward Lewis），因“在早期胚胎发育的遗传控制方面的发现”而共同获奖。
琳达·巴克（Linda B． Buck），生物学家。2004 年，她因“发现气味受体和嗅觉系统的组织”而获奖，获得一半奖金。
弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（Françoise Barré-Sinoussi），病毒学家。2008 年，她与病毒学家吕克·安托万·蒙塔尼耶（Luc Antoine Montagnier），因“发现人类免疫缺陷病毒”而共同获奖，共同分享一半奖金。
伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth H． Blackburn）和卡罗尔·格雷德（Carol W． Greider），分子生物学家。2009 年，她们因“发现染色体如何受端粒和端粒酶的保护”而共同获奖，共同分享 2/3 的奖金，是历史上首次同时有两名女性获得诺贝尔生理学或医学奖。
梅·布里特·莫泽（May-Britt Moser），心理学家、神经科学家。2014 年，她与丈夫爱德华·莫泽（Edvard Moser）因“发现构成大脑定位系统的细胞”而共同获奖，共同分享一半奖金。
屠呦呦，药学家。2015 年，她因“发现疟疾新疗法”而获奖，获得一半奖金，她也是第一个获得科学类诺贝尔奖的中国本土科学家。