SARS周年祭：病毒基础科研四大疑困

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　　本报记者邓宇歌广州报道

　　2003年6月底，中国各地(包括香港、台湾)，已陆续从世界卫生组织的旅游警告和疫区黑名单中抹除。这场人类面对SARS的生与死的较量，基本告一段落。然而，后SARS战役，依然正酣。

　　疫苗大军的独木桥

　　从致病元凶SARS冠状病毒现身至今，中国科研人员一直致力于疫苗的研制。目前，预防病毒性疾病的流行，疫苗算最为有效且经济的一条途径。同时由于SARS疫苗研制成功可能带来的巨大经济效应，在国家定点研制单位和重点投资部门之外，学校、医院、科研部门和生物制品公司纷纷以各种形式合作上马SARS疫苗研制项目。于是，一场以北京、武汉、广州、上海等为中心，200余家国内科研机构多方参与的SARS疫苗研制正轰轰烈烈地上演。

　　传统和现代疫苗制备方法主要包括灭活或减毒病毒疫苗、亚单位(蛋白质，多肽)疫苗、基因工程疫苗和核酸疫苗等。作为经典疫苗制备法的灭活或减毒疫苗，因为携带了所有病毒的抗原，从理论上讲，应该最为有效。所以几乎成了各地SARS科研的热门项目。至于亚单位疫苗(蛋白质、多肽疫苗)，基因工程和核酸疫苗上海、广州也都有相关研究。国内也有学者认为基因工程和核酸疫苗的制备研究，以及开展相关候选疫苗的联合应用研究也将是一个切实可行的途径。但疫苗开发具有固有的过程和周期，期望短期内开发SARS疫苗是完全不切实际的。就目前疫苗研究，大多数专家认为：灭活疫苗是目前最有希望进入临床实验的疫苗。但进入临床后，目前开展的也只能是一期和二期临床试验，三期临床有赖于自然界病毒的再次出现，否则就不能真正确认疫苗的安全性和对疾病的预防作用，疫苗也不能上市。

　　世界卫生组织对中国在SARS疫苗研究方面取得的进展给予了充分肯定，但国家食品药品监督管理局药品注册司生物制品处处长尹红章最近表示，目前已经有不同科研机构研制的3种灭活疫苗向他们申报进入临床，另外还有几家正进入临床前研究，是否可行尚无定论。现在的情况是：风险大于收益，虽然有多家疫苗提出申报，但最后批准进入临床试验的疫苗可能只有一家。

　　所以，面对国内遍地开花的疫苗科研队伍，和相对紧张的国家科研经费，如何理性立项，合理高效地分配和利用现有资源是我们不得不思考的问题。

　　药物研发的方向

　　海规生物科技有限公司总裁李忠明曾向媒体谈及现在国外在SARS研究上的投入并不多，而且重点不是疫苗，而是治疗SARS的候选药物。

　　在研究SARS病毒生命周期方面，取得了阶段性成果的中山大学的结构生物学教授张景强认为，病毒的生命周期是单向不可逆的，阻止了其中的任意一个环节，都可以抑制病毒，缓解疾病。

　　在谈及目前中国SARS药物研究方向时，张教授对清华大学饶子和教授研究组的研究方向和成果比较看好。身为中科院生物物理所所长的饶教授及其研究组，借鉴目前比较成熟的抑制艾滋病病毒蛋白酶的药物开发经验，在SARS方面，于2003年7月，带领的研究组首次解析出SARS冠状病毒蛋白酶的晶体结构，并以三维结构为基础开展创新药物的设计，SARS冠状病毒的主要蛋白酶在病毒的整个生活周期中起着关键的作用。通过分子模拟计算机筛选技术，从庞大的化合物数据库中筛选出候选化合物，即与模拟的蛋白质三维模型达到最佳匹配的分子。这些化合物就是新药诞生的基础，张景强教授认为，这种药物研究周期相对较短，这种思路体现在艾滋病药物的研究中又有比较理想的效果，如果开发成功，成本较低，适合大规模生产，产业化前景良好。但是，副作用问题是该类药物面临的最大障碍。

　　此前，中国科学院上海生命科学院药物研究所等单位科研人员继成功完成了SARS病毒的3个主要蛋白的表达后，利用生物信息学和分子模拟方法，分析了SARS蛋白与人体蛋白相互作用网络，获得了SARS病毒侵入人体的关键途径之一。再利用同样的虚拟筛选方法进行筛选，结果证明所筛选的化合物不同程度地抑制病毒感染正常细胞，这些结果不但支持了该所科研人员提出的SARS病毒感染人体的途径，更为进一步的药物筛选和设计奠定了基础。

　　基础研究的冷规则

　　相比热闹的疫苗研制阵营，从事SARS病原学基础研究的科学家们则显得缄默多了。中山医学院江丽芳教授，作为广东省SARS病原攻关组组长，主要从事SARS冠状病毒致病与免疫机制以及分子生物学方面的研究，其工作为临床治疗，疫苗及快速诊断技术的开发提供理论依据，有着重要意义。其实，基础科研人员的工作意义大都在与此，她强调：“搞基础研究一定是一项中长期的工作，循序渐进，一步一个脚印，不可能如外界所期望的那样，在短期内不断有突破性的发现。”

　　担任广东省SARS病原形态学攻关组组长的张景强教授认为，SARS的基础科研不同疫苗等科研有着产业化的前景，它单纯地依靠国家投资，工作的开展比较艰苦，但经费也只是其中问题之一。

　　由SARS暴露出的科研体制的一些不足也促人深思。在资源的取得与共享上，主管部门的协调并不理想。国家和地方的CDC(疾病控制中心)与各病毒科研机构之间的角色是否应该明晰化，是否应加强其宏观协调方面的作用，尤其在如何合理利用资源，如何为基础科研人员提供一个通畅的信息和实验材料的获得渠道方面，同样值得我们进一步探讨。由于协调不力，中国整个大科研环境又缺乏一种比较完善，为多数人所接受的“游戏规则”，所以，在基础科研协作方面多少有些不尽如人意，各研究单位关起门暗地里使劲，重复研究的情况就不可避免，这又是阻碍科研进展的绊脚石之一。中国中科院副院长陈竺曾说过：中国不是没有专家，而是缺乏组织专家的人。目前SARS病毒的起源，分子进化和遗传变异以及分子流行病学是SARS病毒基础研究的几个热点问题。

　　SARS过后，遗留下的未解之谜还很多。SARS病毒无疑是主要致病病原体，但不一定是惟一的，在许多确诊比例的组织样本中，曾发现大量疱疹病毒和呼肠孤病毒的存在。它是SARS病毒的天然抑制者还是SARS的“共犯”？我们对这个病毒的认识也远远不够，冠状病毒是一种突变率极高的RNA病毒，在目前已知的RNA病毒中，它的基因组最大且最为复杂。此外，对于SARS病毒的来源，根据香港科学家已经取得的研究成果，已经初步证实SARS病毒来源于动物，并且证明蝙蝠、猴子、果子狸和蛇等数种动物体内检测到的冠状病毒基因序列与SARS病毒的基因序列完全一致，同时证明从6只果子狸体内分离到的2株SARS样病毒与人类SARS病毒有99.8%以上的同源性。然而，中国农业大学研究人员通过检测，并未在目前嫌疑最大(从广东、北京等7个地区采集了包括果子狸、蝙蝠、猴、蛇在内的65种动物)动物身上发现SARS病毒。

　　SARS科研进程

　　1.5月23日，广东省深圳市疾病预防控制中心和香港大学下午在此间举行新闻发布会，宣布SARS(严重急性呼吸道综合症)病毒溯源研究获得重要进展：从6只果子狸标本中分离到3株SARS样病毒，进一步的基因分析证明了动物SARS样病毒是人类SARS病毒的前体。

　　2.6月中国农业大学校长陈章良十九日在北京召开的新闻发布会上称，该校研究人员在广东等全国七省、市采集的七十六份果子狸样本及其它野生动物和家养动物样本中，均未检测到SARS病毒。由此，他们认为在野生和家养的果子狸中均不携带SARS病毒。

　　3.6月2日，全国非典科技攻关组召开发布会，公布了关于SARS科研的最新进展。据攻关组副组长、科技部副部长李学勇介绍，科技攻关组成立以来，已在疫情流行趋势预测、病毒体外生存规律、出院病人是否排毒等流行病学研究方面取得了阶段性进展。其中包括，SARS病毒痰中可存活5天；75℃加热30分钟就能杀死病毒；治愈患者不会再传染，密切接触者无隐性感染可能，潜伏期患者传染可能性很小，控制与预警系统投入使用；采用SIR模型，建立了短期和中长期趋势预测方法。

　　4.清华大学饶子和研究组立即对SARS病毒进行了全力攻关，并于7月2日世界上首次解析出SARS冠状病毒蛋白酶的晶体结构。成功解析。

　　5.11月武汉病毒所胡志红研究员、王汉中研究员申请的国家“973”项目——SARS防治基础研究专项课题“利用感染性cDNA克隆技术研究SARS病毒感染的分子机理”、“SARS病毒的分子流行病学和新型动物模型的研究”经一审、二审后最终获得立项。

　　6.北京“非典灭活疫苗研制项目”负责人尹卫东于12月16日在“非典防治国际论坛”上说：“我们在11月底已经基本完成了非典灭活疫苗的临床前研究，并已经进入国家审批程序。”该项目是经全国防治非典指挥部批准，由北京科兴生物制品公司、中国医学科学院实验动物研究所、中国疾病控制中心病毒病预防控制所共同承担。

　　7.11月7日，世界卫生组织宣布，SARS疫苗预计2004年1月进行首次临床试验。并表示如果SARS再次出现，将在两年内研究出疫苗，如果没有新的疫情出现，那么疫苗的研究将经历4到5年的时间。

　　·关于SARS的基本事实· 何时应做SARS检查

　　由于SARS的医疗诊断并不百分百可靠，加上当前没有SARS爆发的个案，国际卫生组织建议在下列情形下应做SARS检查：◎SARS有再次爆发可能的地区(例如南中国地区)，对病因不明的肺炎病例应做SARS常规检查。◎其他国家，如在保健院发现两个或两个以上病因不明的肺炎患者群体，应做SARS检查。◎接触SARS病毒的实验室工作人员应做SARS检查。◎在有SARS爆发史的地区，如有病因不明的肺炎患者应视乎需要做单独检查。

　　SARS最可能在何处卷土重来

　　◎动物污染过的水库(SARS袭染人类的源头)◎有SARS爆发史的场所◎与SARS高危地区联系紧密的国际旅游枢纽城市◎实验室