全球已有12款药物上市。
肝外靶向，海外内竞争起点平等MNC的返场搅动了小核酸领域的开发热情。但更深溯源去看，这类药物的“复生”得益于相关递送技术突破带来的成药可能。小核酸在人体内的递送经由“体内循环-器官靶向-细胞摄取-内吞体逃逸-结合靶标mRNA”几个环境构成。这一过程中，首先，小核酸本身具有不稳定性，且需要到细胞质或细胞核内才能发生作用，因此存在递送效率低的情况。针对前者，可通过化学修饰加强；对于后者，可以由生物偶联、递送系统或局部注射解决，这两项内容由此成为决定小核酸能否成药的关键。在递送系统这一更为核心的问题上，此前，GalNAc偶联技术的突破，成为重要的里程碑。目前，全球上市的5款siRNA药物均为海外龙头小核酸企业Alnylam推出，除最早于2018年获批的家族性淀粉样多发性神经病变（TTR）产品Onpattro使用的是LNP递送系统外，其余均为GalNAc。这是因为在皮下给药形式下，GalNAc首先能够“达到更好的药物分布效果和延长循环时间”，比如同为PCSK9靶点药物，英克司兰钠注射液相较于单抗类产品的一大卖点就在于，实现了半年一针，在需要长期服药的慢病领域极具吸引力。此外，高效靶向性带来的药物剂量减少、副作用小、安全性和耐受性更高也是其优势。在机制清晰的情况下，布局基于GalNAc的技术平台，成为药企突围小核酸成药问题重要方向。36氪了解到，这方面，Alnylam对GalNAc递送技术的布局虽涉及GalNAc靶头、连接臂等多个门类，但“并没有一个非常基础的专利能把大家都屏蔽掉，所以不会出现一家垄断的局面”。国内企业中，圣诺医药、瑞博生物、舶望制药等都宣布对GalNAc递送技术进行相应创新，拥有自主知识产权的递送平台。但受制于作用特性，由GalNAc修饰的小核酸药物只能在肝细胞内发挥作用，无形中限制了其适应症探索方向和潜在药物市场；另外，经济性角度，合成分子的价格“现在虽然比以前便宜，但也贵”。因此，开发肝外靶向的递送系统，几乎已经成为全球小核酸赛道玩家的阶段性共识。其核心问题在于寻找类GalNAc 配体或其他新的配体进行偶联修饰，比如O-十六烷基（C16）修饰的siRNA能够进入中枢神经系统、眼睛或肺部。目前，Alnylam就已搭建肝外递送配体发现平台，布局C16进行中枢神经系统递送等。“在这方面，全球企业基本站在同一起跑线上，哪怕是海外领先的小核酸公司也处在早研阶段，能否被验证并不好说，”从事小核酸药物开发的初创企业创始人史鸣提到：“首先从机理上讲，因为全球工业界都很难在其他领域找到一个像GalNAc这样特异性的、高效的系统，这是生物学的问题。因此，如何设计递送系统、解决肝外递送不同环节上的问题，比如能否内吞、怎样进入细胞、和蛋白结合等环节都变得很重要。”此外，在递送“是很大挑战”的前提下，还有几个问题可能需要从业者重点考虑：未来，递送可能不再是简单地针对肝、肾，或中枢神经系统，而是面向亚组织等更“精细的细胞”。仍以肝为例，除肝实质细胞（GalNAc主要应用领域）外，其它如肝肿瘤细胞等并没有很好的解决办法。“GalNAc可能通用性，但是其他的递送技术到底有多少的通用性？是否会面临每个靶点、适应症，都要开发不同递送技术的局面？这些都有待解答。”另一方面，新靶点到最终成药不可避免地涉及转化问题，而小核酸“这一类分子的转化和工艺开发，学术界和工业界都没有像小分子或抗体那样丰富的经验”。这一点上，徐瑶也强调了“找到合适的人”的重要性。“当时，Alnylam在自有CMC团队有几百号人的情况下，还额外使用了外部CDMO，TTR适应症弄了很长时间。早期临床试验，大家可能或多或少都做过一些，但后期经验。比如产品控制，说明合成的适合不稳定，质控很关键，这些是没有论文可供参考的。从海外挖人肯定是方向，但整体来说，有经验的人都少。”不过，也有从业者认为，很多人“可能太纠结能不能做到像GalNAc一样的高效了”。站在市场角度，小核酸药物的突围不能只追求“科学逻辑”，寻找一些局部给药的方式，比如像在神经系统领域进行鞘内给药，也能实现不错的治疗效果。快、稳、执行力，小核酸竞争关键词当全球市场的竞争中几乎处在同一起跑线的背景下，应如何看待中国企业的竞争力？“快、稳、执行力”，在部分从业看来，这是现阶段中国企业取胜的关键。史鸣认为，国内药企其实不乏宣称过使用聚合物纳米颗粒（PNP）、神经系统递送等独特递送系统的存在，但从现有披露的IND管线来看，“大部分仍然是GalNAc”，在已成药靶点和递送系统十分明确的前提下，“不再为了差异化而差异化，比谁做得更快”，或许是“卷”出一块市场的关键。另一方面，挑准适应症是一个重要的方向。“类似于国外那种罕见病优先的开发逻辑其实非常不适合国内”。史鸣提到，他的公司也曾尝试过罕见病等创新方向的布局，但“想谈合作、且有资金的传统药企兴趣并不强烈”。“他们会直奔产生过大额交易的方向，或心血管及代谢，甚至于慢性炎症等在国内市场份额更大的市场。尤其是慢病适应症被验证后，国内企业立刻follow，加之小核酸药成药性相对较强等特点，即使不卖海外卖，在国内或许也能找到生存空间”徐瑶也有类似的观点。部分原因在于从审评审批角度，对于小核酸这样的“全新机制药物来说”，不同地方监管机构的审评经验，以及针对不同项目的特殊审评要求，可能都会有所不同。比如在国内，哪怕是针对渐冻症这样的快速致死性，“在很难在安全性上开先例”；在海外，美国FDA的态度可能相对开放，如何制定临床策略，顺利推进产品开发也需要仔细考量。“递送系统和化学修饰技术、靶点选择、管线进度，团队是否有全方位经验，都会成为小核酸企业竞争的关键。与此同时，你可以不够新，但要足够稳。”坚持原始创新，同样是部分小核酸企业的坚定选择。这既包括技术平台、作用机制上的创新，也包括适应症上的“长远目光”：in China for Global的逻辑仍然行得通。比如在国内企业中，中美瑞康覆盖的管线就涉及单基因遗传病、肿瘤、眼科等多个领域；技术平台上，公司也已搭建“Smart-TTC”小核酸药物发现与开发平台，以及SCAD（Smart Chemistry-Aided Delivery）智能化学辅助递送系统两个具有自主知识产权的技术平台，布局肝外组织递送。与此同时，对外合作也在成为初创小核酸企业希望重点发力的内容。“只要是有现金流，未来也有临床资源的公司，我们都愿意去合作。”史鸣举例称。在这一过程中，不仅是MNC，国内大型药企也是目标之一，但难度同样不小。史鸣等企业都提到，这方面的一个难点在于，方向确定好后，“不少老牌药企都觉得自己能做”；另一方面，很多大药企偏好做中国市场，这也意味着他们“并不愿意承担诸如罕见病等小病种的研发风险”。“他们偏保守，真的做出一个全新的递送系统，他可能还会担心未来的毒性和副作用。因此更倾向于试验完整，甚至于说CDE马上就能接受数据、申报IND的产品，整体来说和国内药企合作还是一件比较苦难呢的事情。”在诸多纠结之中，可以说，当下的小核酸赛道，是一个真正可供“八仙”去过海的市场。挑战，同样意味着无限机会。（文中徐瑶、史鸣为化名）
“掌”握科技鲜闻 （微信搜索techsina或扫描左侧二维码关注）
