补齐三维测力最后一张拼图：北航团队研发超分辨光子力显微镜，突破水溶液亚飞牛灵敏度

来源：DeepTech深科技

近日，北京航空航天大学团队开发出一款超分辨光子力显微镜。

首次在水溶液中实现了纳米热力学极限的亚飞牛灵敏度力学传感，检测到的最小电场力为 108.2aN，灵敏度达到 1.8fN/√Hz。

图 | 三维定实现原理（来源：Nature Photonics）

据介绍，为了开发这款显微镜，研究人员结合了离子共振纳米探针、光学三维超分辨定位法、以及机器学习等技术。

通过此，他们解决了水溶液中的弱力测量灵敏度难题，大幅提高了水溶液弱力测量的分辨率。

谈及应用前景，该团队举了一个例子。

其表示：对于互补的 DNA 链来说，它们会在水溶液中进行配对。

传统理论认为，碱基对只有在非常近的距离、或只有真正接触到一起时，才会产生相互作用力，从而把它们拉到一起。

非常有趣的是，上述配对效率非常之高，并不像是单链 DNA 随机撞到一起之后才完成的配对。

所以，有些科研人员预测：互补碱基对之间也许存在长程作用力。但是，由于这个力非常弱小，因此无法使用常规方法观测。

而本次成果则为测量 DNA 分子之间的极弱相互作用力提供了有效工具。

通过此，可以将光镊探针和待测表面，绑定上不同的生物分子，从而开展相互作用力的检测。

这不仅可以研究 DNA 之间的相互作用力，还可以研究 CRISPR 蛋白等分子的相互作用。

也就是说，本次成果为为研究生理环境中生物分子的长程相互作用提供了有效工具。

水溶液中的极弱力检测缘何重要？

据介绍，对于探索生物分子的运作过程来说，水溶液中的极弱力检测至关重要。

但是，受到测量手段的限制，目前水溶液中的测力最高灵敏度是 10fN/√Hz左右，即要想达到 1fN 以下的分辨率，大约需要 100 秒之久。

此前，学界检测到的水溶液最小弱力大约是 2.4fN。但是，要想测量水溶液中单个分子的相互作用力、以及测量分子间的长程动态作用力，就需要快速实现亚飞牛等级的相互作用力测量。

事实上，在本次工作之前他们就发现并提出了稀土离子的共振光力增强的原理。

其发现相比传统纳米探针的光力，当将镧系离子掺杂纳米粒子（Ln-NPs）作为光力探针时，检测能力提高约 30 倍。

基于此，他们开始使用比较强的探针，开发弱力测量的方法。

研究中，理论探索和实验研究是同期进行的，一方面是为了查看到底能测到多小的力，另一方面可以从理论上给出测量灵敏度的极限，以及探明到底需要多大参数才能达到灵敏度极限。

随后，他们在理论上发现本次方法可以达到现阶段水溶液最高测力灵敏度。

但是，难点在于：在水溶液中，光镊必须捕获颗粒的高速三维超分辨定位。

于是，他们把超分辨成像与机器学习引入纳米荧光光镊，开发出一款超分辨光镊，实现了水溶液最小的弱力测量。

实现飞牛级别的测力精度突破

此外，该团队通过理论分析发现：利用较低的势阱刚度、较高的定位精度、以及大量的定位数据，可以提高测力精度。

而荧光质心的概率分布中心，则可用于确定径向平面的定位。

同时，他们还引入了超分辨率成像中的柱透镜定位方法，从而能够获得更多的轴向信息。

这让 z 方向的精确定位，可以通过神经网络训练加以实现，借此完善了三维测力的最终步骤。

利用这种高精度的定位方法，课题组开展了上转换纳米粒子在电场中的弱电场力检测。

实验中，在 0.1V 和 0.2V 的平行板静电场作用下，他们测量了表面电位为 35mV 的纳米粒子所受到的平均电场力：分别为 591aN 和 1182aN。

同时，他们检测到的最小电场力为 108.2aN。这也意味着，通过使用光子力显微镜，该团队在水溶液中首次实现了飞牛级别的测力精度突破。

图 | 在均匀电场中测量被捕获单个纳米粒子的电场力的示意图（来源：Nature Photonics）

在此基础之上，他们进一步探讨了单个纳米颗粒与金膜的相互作用力。

借此发现：当光镊操控纳米粒子接近金膜时，会受到反方向的阻力。

随着纳米粒子的靠近，这种微小的推力也会增强。课题组推测其原因，是由于激光散射引起的。

此外，当金膜经过 DNA 修饰之后，纳米粒子受到的平均反向推力，会从 80 飞牛降低到大约 40 飞牛。

实验也表明：在水溶液中，纳米颗粒与 DNA 分子之间存在长程相互作用。

图 | 纳米颗粒 Ln-NCs 与金表面之间（电中性）的平均检测力，以及 Ln-NCs 与 DNA 修饰后的金表面（负电性）之间的检测力（来源：Nature Photonics）

北航的单旭晨助理教授、澳大利亚皇家墨尔本理工大学丁磊博士、以及北航博士生王大境是共同一作、北航的王帆教授、钟晓岚教授、以及常凌乾教授担任共同通讯作者。

图 | 王帆（来源：王帆）

而除了研究 DNA 之间的相互作用力，还可以研究 DNA 有 CRISPR 蛋白等分子的相互作用，这也将是课题组的后续努力方向。

另外，利用超分辨定位和颗粒的传感能力可以实现超分辨传感成像。

“这也是我们正在进行的工作之一，也特别有意思，能干那些已有技术干不了的事儿。”研究人员表示。

另据悉，王帆本科毕业于北航，后在澳大利亚新南威尔士大学先后获得硕士学位和博士学位，并在澳大利亚国立大学、澳大利亚麦考瑞大学和悉尼科技大学从事博士后研究。

2020 年，他在悉尼科技大学拿到讲师位置，并开始独立建组。2022 年，其以海外优青身份回到母校北航，目前已经成立纳米光子学团队。

眼下，该团队正在招聘光子学背景的博士后、博士和硕士。感兴趣可发邮件 fanwang@buaa.edu.cn

参考资料：

1.Shan, X., Ding, L., Wang, D.et al. Sub-femtonewton force sensing in solution by super-resolved photonic force microscopy. Nat. Photon. (2024). https://doi.org/10.1038/s41566-024-01462-7

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