脊髓“图谱”为研究损伤提供新见解

脊髓从大脑底部通过椎体中央的一条管道延伸至下背部。

本报讯 科学家用小鼠建立的一个模型可以精确描绘不同细胞对脊髓损伤的反应，从而帮助开发脊髓损伤新疗法。相关研究成果6月19日发表于《自然》。

研究人员用机器学习算法，通过RNA测序和其他细胞生物学数据，绘制了脊髓图谱。在此基础上，他们开发了一个小鼠脊髓损伤的四维模型，该模型显示了近50万个脊髓细胞如何随着时间的推移对不同严重程度的损伤做出反应，有望为研究人员解决悬而未决的问题。

“如果你知道脊髓上的每一个细胞对损伤的反应，就可以利用这些知识开发量身定制、基于机制的疗法。”瑞士联邦理工学院的神经生物学家Mark Anderson说。

在脊髓受伤的1天、4天、7天、14天、30天和60天取样后，研究人员分别检查了52只受伤和未受伤小鼠的脊髓切片。研究人员的分析涉及18种实验性脊髓损伤情况，包括不同类型的损伤和严重程度。他们使用RNA测序工具探索了482825个细胞如何随时间的推移对损伤做出反应。

脊髓和大脑一样，是由脆弱的组织构成的，这些组织通过限制免疫细胞进入的物理屏障与身体免疫系统隔离开。但是当脊髓受损时，身体的免疫细胞会渗透到损伤部位并激活炎症反应。这样可以使损伤部位免受感染，但也会影响愈合，使损伤更为严重。研究人员发现，在受伤后的7到14天内，血流量会达到峰值。

他们还注意到，损伤会立即损害形成血液-脊髓屏障和蛛网膜屏障的细胞功能。蛛网膜屏障是一种覆盖脊髓的保护膜。

研究表明，在损伤后的前4天，与这些屏障功能障碍相关的基因越来越多地被激活，但在第七天，它们的表达开始减少。

研究人员还比较了年轻和年老小鼠对损伤的细胞反应。当脊髓损伤发生时，被称为星形胶质细胞的特化细胞在脊髓病变周围形成一层薄薄的边界，并将其封闭以保护邻近组织。这些保护性屏障在伤口修复和恢复中起着至关重要的作用。

研究发现，在年老小鼠中，星形胶质细胞失去了对损伤的反应能力，并无法在病变周围形成保护边界，但在年轻小鼠中却没有发生这样的情况。

Anderson说：“通过观察组织学图像，你可以用肉眼看到，这些屏障在年轻小鼠身上形成得非常牢固，但在年老小鼠身上则功能完全失调。”

结果，年龄较大的小鼠病变更大，神经元损失更大，免疫细胞侵袭也更大。此外，它们从脊髓损伤中恢复的能力也降低了，导致功能损伤和瘫痪。

利用图谱中的发现，研究人员设计了一种基因疗法，以促进年老小鼠脊髓损伤后的伤口修复。他们使用一种病毒将编程表达了3种生长因子（EGF、FGF2和VEGF）的基因输送到脊髓细胞。这些蛋白质可以促进星形胶质细胞和形成血脊屏障的细胞的生长。

在脊髓损伤前两天将其注射到年老小鼠的下胸脊髓后，这项治疗增加了形成边界的星形胶质细胞的数量，减少了有害免疫细胞的浸润，并有助于恢复血脊屏障的完整性。结果，接受治疗的小鼠脊髓损伤更小、更可控，并且恢复了行走能力，这与经历过类似损伤的年轻小鼠是一样的。

研究人员表示，该研究中的基因治疗部分提供了原则性证据，但他们警告说，这种方法在用于类似损伤的人类之前，还需要做更多工作。

美国波士顿大学的医学工程师Timothy OShea说，一个关键的挑战将是控制基因治疗效果的持续时间，确定实施此类治疗的最佳时间也至关重要。（李木子）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07504-y