攻克阿尔茨海默病,不仅拥有极大的财富价值,甚至已经成为当今世界医药人迫切想要实现的梦想之一。
![图:衰老与阿尔兹海默病,来源:西部证券](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/356/w792h364/20240527/a6d0-d56e774e9530ffa70a27f294467563ca.png)
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![图:Aβ级联假说示意图](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/614/w844h570/20240527/4582-408da6a422206354055a8f04215839dd.png)
![图:Aβ级联假说示意图](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/614/w844h570/20240527/4582-408da6a422206354055a8f04215839dd.png)
![图:Tau蛋白过度磷酸化假说示意图,来源:中国银河证券](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/177/w685h292/20240527/4ca7-5ec42a79f8be07d7f4c17c1753cb9557.png)
![图:Tau蛋白过度磷酸化假说示意图,来源:中国银河证券](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/177/w685h292/20240527/4ca7-5ec42a79f8be07d7f4c17c1753cb9557.png)
致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大,AD新药研发陷入长时间的“技术沉没周期”。
药企“研发黑洞”
回溯药企AD研发历程,堪称一部人类药物研发失败史。2012年,强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab的III期临床试验失败;2014年,罗氏宣告Gantenerumab的III期临床试验失败;2016年,礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点;2017年,默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat;2018年,强生宣布其终止了BACE抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验……无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙,不能不让人生出绝望的挫败感。在2021年之前,FDA仅批准过6种治疗AD的药物,包括:他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Revastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、美金刚(Menantine)以及美金刚/多奈哌齐复方制剂。
其中,前四种都是基于胆碱能假说而开发的乙酰胆碱酶(AchE)抑制剂;美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,但这些药物都只能改善患者的症状,不能减轻AD的病理变化,也不能逆转或减缓疾病进程。同时,目前已获批的AchE抑制剂都有不同程度的副作用。1993年获批的他克林,会损伤线粒体,抑制DNA合成蛋白质,诱导细胞凋亡,导致严重的不良反应,临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应,最终无奈退市;多奈哌齐是我国使用最多的AD药物,其严重不良反应表现包括神经紊乱(如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等)。2019年,绿谷制药的甘露特钠胶囊在国内获批上市,用于治疗轻度至中度AD,改善患者的认知功能,是我国第一款治疗AD的原创新药。其作用机制是重塑肠道菌群,抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症,从而抑制AD。然而,该药自上市以来就一直争议不断,主要疑问指向其Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此,即使进入医保后价格大幅下降,销售额也远没有想象中的理想。随着全球人口老龄化的加剧,AD患者数量持续升高,据World Alzheimer Report数据显示,2015年AD患者人数为4680万,预计2030年增长至7470万,到2050年时,这个数字将会达到1.3亿。“无药可治”的困境让AD成为全球暗藏机遇最大的药物品类,也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后,全球第四大药物市场。百炼终成钢传统疗法迟迟无法满足AD用药需求的情况下,人类终于在2021年取得了新的突破。2021年6月,FDA批准渤健的Aduhelm上市,这是第一款基于Aβ级联假说的药物,也是第一款治疗AD本身的药物。Aduhelm选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体,与患者脑组织中的Aβ沉积结合,激活免疫系统,清除大脑中的沉积蛋白,从而影响AD发病进程。基于临床数据,渤健向世人证明,Aduhelm可以显著使患者的淀粉样斑块减少,这也是它之所以能够获得FDA批准的原因。但这种淀粉斑块到底是不是阿尔兹海默症的诱发因素,依然存在争议,而Aduhelm并未向市场证明这一点,同时Aduhelm还存在明显的副作用,这也是它最终商业化失败的原因。不过,Aduhelm的失败并没有让渤健放弃AD药物研发,基于Aduhelm的失败经验,渤健在两年之后带着另一款产品Leqembi重新回到大众视野,让人们再次看到了攻克AD的曙光。2023年1月,FDA宣布完全批准由卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗(Leqembi),用于治疗早期AD患者的上市,成为全球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月,该药在中国获批。III期临床研究结果表明,与安慰剂相比,Leqembi治疗组患者CDR-SB(量化痴呆症状的各种严重程度)下降减少了27%。在意向治疗(ITT)人群的分析中评分差异值为-0.451(p=0.00005)。在安全性方面,Leqembi显著降低了脑肿胀的发生率,接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。由于其良好的安全性数据,上市后未被添加“黑框警告”。
![图:AD在研药物进展情况](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/234/w975h859/20240527/c81c-05dbc00156eb50ebc1cb34cf6803224c.png)
![图:AD在研药物进展情况](http://n.sinaimg.cn/spider20240527/234/w975h859/20240527/c81c-05dbc00156eb50ebc1cb34cf6803224c.png)
除靶向Aβ路径外,还有其他很多研发路线也在不断取得进展,包括在糖尿病和减肥领域大放异彩的GLP-1药物司美格鲁肽,针对AD适应症的开发正处于III期临床阶段。对于AD而言,越早发现,越早治疗,就越容易延缓病程。然而,目前尚没有针对AD的早筛产品上市。基于这一背景,不少药企选择跳过早期诊断环节,直接研发AD疫苗,希望通过自身免疫的方式清除Aβ淀粉样蛋白或Tau 蛋白,为治疗阿尔茨海默病开辟了另一条道路。这其中,AC Immune和强生共同研发的AD的疫苗ACI-24.060于2023年6月获得FDA授予的突破性疗法资格认定,目前正在进行II期临床试验。AD领域又燃起星星之火,有望点燃AD赛道长期被抑制的火焰,随着越来越多的资本入局,人类或将开始在AD赛道全力奔跑。
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