来源: 时代财经
文/文若楠
“用一根小小的针抽出几小滴血就行。"2005年，年仅21岁的美国Theranos公司创始人伊丽莎白·霍姆斯（Elizabeth Holmes）在接受广播节目《Tech Nation》采访时称。
只需要从手指刺取几滴血，通过Theranos公司发明的设备，就能检测出数百个指标，筛查出包括癌症、糖尿病等在内的多种疾病。这项“革命性的突破”让Theranos公司声名鹊起，巅峰时期估值一度高达90亿美元，身价暴涨的霍姆斯也成为了硅谷新星，被称为“女版乔布斯”。
但血检神话很快被戳破。当地时间11月18日，美国加利福尼亚州圣何塞联邦法院判处Theranos公司创始人及CEO伊丽莎白·霍姆斯11年零3个月有期徒刑，以及总额8.04亿美元的赔偿金，罪名是通过误导和虚假陈述公司血液检测技术的能力来欺骗投资者。
尽管霍姆斯的“滴血验癌”最终被认定为一场世纪骗局，但癌症的液体活检的确是一个备受关注的新兴领域。在癌症早期，患者往往缺乏明显的特征性症状，发现时癌症常常已经转移，患者因此错过了治疗的最佳时期。这也是当前多种癌症致死率居高不下的重要原因之一。因此，实现早期筛查是提升癌症患者生存率的关键。
图片来源：图虫创意鹍远生物CEO张江立在接受时代财经书面采访时指出，“滴血验癌”这个愿景没有问题，也是很多科学家和企业前仆后继努力的方向，硅谷骗局的问题在于企业的创始人故意造假欺骗，投资人和客户也没有及时发现问题。
“现有的技术尚无法实现‘滴血验癌’，肿瘤细胞特有的分子改变，在血液中的含量极低，需要通过特定的技术并且满足一定的样本量才能被检测到，目前短期内能够基本实现的是‘一管血验癌’。”张江立称。
当下，癌症防治关口前移已是各界共识，庞大的市场需求叠加政策的支持，从多样化肿瘤早筛早检技术的推出，到基于不同筛查技术的产品转化应用，肿瘤早筛行业发展快速，前景广阔。
反映在资本市场层面，寒冬下，肿瘤早筛的市场并没有停止成长。小桔灯数据显示，今年上半年，国内肿瘤早筛行业共发生16起融资，其中亿元级别的融资高达9起，占比近60%，单笔金额最大的为鹍远生物的B轮+融资，高达3亿元。
资本追捧背后，目前尚处于发展初级阶段的癌症早筛仍面临诸多挑战。“前途是光明的，道路一定是曲折的。”一位不愿具名的IVD（体外诊断）行业资深人士告诉时代财经，“早筛行业的发展不仅仅涉及到技术层面的问题，如何培育市场、找到合适的商业化模式，都是亟待思考和解决的难点。”
“从技术层面看，随着基因组学、转录组学和代谢组学等多组学技术的迅速发展，势必推动肿瘤早筛早诊、伴随诊断和连续监测等应用的进一步发展，未来‘滴血验癌’是可能实现的。”张江立对时代财经说。
滴血验癌照进现实？
作为世界上的人口大国，中国的癌症数据不容乐观。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，无论是新发癌症人数还是死亡人数，中国均位居全球第一。
今年3月，国家卫健委疾控局发布《关于开展2022年全国肿瘤防治宣传周活动的通知》，明确指出，各地要充分发挥相关领域专家作用，围绕“早”的防治理念，广泛开展防癌科普宣教，倡导早防、早筛、早诊、早治。
肿瘤早筛，是指针对表面健康、尚未出现明显异常症状的目标人群，进行早期癌症和癌前病变的筛查。和相关治疗领域相比，现阶段早筛手段有诸多局限性，且多数癌种尚无有效的早期检测手段。影像学检测（低剂量螺旋CT等）、内镜、肿瘤标志物检测以及组织活检等传统检测手段，是目前常见的肿瘤筛查手段，但普遍存在一定的局限性，包括检查过程痛苦、容易导致侵入性创伤、辐射性强、对早起肿瘤识别力较低等，且敏感度和特异性都不够理想。
由于传统筛查方法存在局限性，目前国内的癌症筛查渗透率偏低。根据中国抗癌协会发布的数据，以结直肠镜为例，国内每年需要做肠镜的人群高达1.2亿，但真正做过肠镜的比例仅在5%左右，粪便潜血结直肠癌筛查人群的渗透率为15.10%，结肠镜检查、基因检测渗透率分别为1.30%、0.03%。
广州市泰和肿瘤医院钱朝南教授在接受时代财经采访时坦言，提高癌症早诊率是目前国家在重点推进的工作。但我国有限的医疗资源又使得传统的检查手段无法应用于全人群的筛查。以肺癌筛查为例，目前国际上确认的肺癌筛查方法，是用低剂量螺旋CT来为高危人群进行每年一次的胸部扫描。面对庞大的人口基数、以及大量的吸烟人群，医院目前可以使用的CT机是无法满足全人群的筛查需求的。
“以广州泰和肿瘤医院为例，我们的CT机忙于应对广大患者的日常检查，因此只能服务少数需要筛查的客户，难以顾及更大人群的肺癌筛查。”钱朝南称，“这就倒逼科技工作者去研发更加廉价的筛查技术，而且必须要让受检者能够自行收集生物学样本，例如自行收集呼出的气体样本。为此，许多科技公司也加入了研发行列。遗憾的是，这些公司良莠不齐，个别骗子甚至宣扬‘滴血验癌’，造成了恶劣影响。”
就目前来看，以非侵入式的液体活检方法来补充传统的筛查手段是众多公司探索的方向。
动脉网及蛋壳研究院的研报显示，液体活检是通过采集能代表患者发病部位的体液（如血液、唾液、汗液、粪便、尿液及分泌物等）进行体外诊断的技术，目前常见的检测项目包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA及肿瘤细胞来源的外泌体等。
研报称，液体活检采用NGS（高通量测序技术）、PCR（聚合酶链式反应）等技术，对检出极微量的肿瘤来源核酸等标志物具有较高的灵敏度，因此可以用于肿瘤的早期乃至超早期筛查，且液体活检具有无创、可重复性强、采样方便等优点，有利于提高患者依从性。
赛道拥挤
目前，肿瘤早筛赛道的入局者颇多，包括诺辉健康（06606.HK）、泛生子（GTH.US）、燃石医学（BNR.US）、艾德生物（300685.SZ）、贝瑞基因（000710.SZ）、华大基因（300676.SZ）等，且各个公司的技术路线不尽相同。
张江立指出，肿瘤早筛有多种技术路线，除了甲基化，基因组学、转录组学和代谢组学等多组学技术也在迅速发展。对于任何一种技术路线，如何筛选标志物，并能保证其检测敏感性和特异性，都是需要攻克的技术难题。
上海骥路律师事务所律师、中国毒理学会毒理学家张旭晟亦向时代财经坦言，早筛产品的关键点在于提升检测的特异性和灵敏度，减少传统诊断的不便，并且接近并超过后者的检查效果，才能最终取代后者。
诺辉健康的结直肠癌筛查产品（商品名：常卫清），最早获得国内首个癌症早筛产品的三类医疗器械注册证。国家药监局数据显示，在常卫清的注册证上，监管部门特别备注了“建议上市后在十家以上临床机构继续收集本产品临床使用数据，同时收集结肠镜和/或病理检查结果，或结直肠癌相关疾病随访结果，进一步评价本产品长期临床性能表现”。
“由此可见，监管部门虽然批准了产品上市，但是对于产品的实际检测效果，仍要求进一步的完善和补充。”张旭晟对此指出。
图片来源：图虫创意从各公司的已上市或在研管线来看，单癌种和泛癌种的产品均有布局。动脉网及蛋壳研究院的研报显示，在单癌种中，肠道癌种早筛产品数量最多，肝癌、宫颈癌次之。在泛癌种产品中，思勤医疗号称旗下产品“思康宁”可筛查男女100种以上的高发癌症，在京东平台上售价9800元。
从技术层面来看，实现泛癌种早筛的难度远高于单癌种。“泛癌种早筛首先要基于回顾性研究数据，来验证在研泛癌种早筛模型在筛查和溯源早期不同癌种中的潜力，并且需要大规模前瞻性的研究来进一步验证。而大规模前瞻性研究试验设计没有先例可循，并且在试验进展中需要持续的运营、研发和产品投入。”张江立对时代财经说。
张江立指出，泛癌种早筛的关键在于检测指标——肿瘤标志物的选择。对于泛癌种早期筛查来说，并不是癌种数量越多越好，从临床需求出发，很多癌种发病率极低，对健康人群来说筛查意义不大；在癌种选择上，首先应考虑的是其发病率与危害性，以及临床上是否有切实可行的干预方法；同时要从卫生经济学角度考虑，这个癌种的筛查是否有意义。
“无论是单癌种产品还是泛癌种产品也好，实际上都是不同企业选择的产品战略，目前泛癌种筛查产品的防癌理念并不是告诉检测者有肿瘤，而是溯源到检测者身体器官哪里出问题了，比如是肺部出问题了还是其他的器官。”前述IVD行业资深人士告诉时代财经。
而当企业在开发一款早筛产品的时候，需要考量的不仅是产品的灵敏度和特异性这些基础指标，还必须考虑这款产品使用的场景以及用户的接受程度。
“我们不能简单的以‘性能最好’来评价一款产品的优劣，必须考虑国情以及具体的使用场景。如果是用于基层，我们必须确保产品价格适宜、使用简便。而盲目追求灵敏度和特异性会导致检测成本大大提高，反而会降低用户接受筛查的意愿。”张江立对时代财经说。
谁来买单？
尽管发展前景广阔，但这并不意味着市场唾手可得。
国家药品监督管理局数据显示，目前国内仅有诺辉健康的常卫清正式获得了国家药品监督管理局颁发的创新三类医疗器械注册证。这是国内仅有的一张IVD-体外诊断产品三类医疗器械癌症早筛许可证，在预期用途中明确“适用于40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。
此前，虽然康立明生物的肠癌筛查产品“长安心”也于2018年获得三类医疗器械证，但药监局公告显示，其仅作为辅助诊断，供临床医生参考。
“应该只有诺辉的常卫清是注册了筛查用途，筛查用途注册证要求的样本量呈几何级数增加，难度较大。”医疗行业人士王伟（化名）告诉时代财经。
国元证券研报显示，在市场渠道上，诺辉健康在医院、体检、保险等渠道多点布局，在院内市场和阿斯利康开展合作，以此来打开市场。另外，据时代财经发现，诺辉健康也布局了面向C端的电商销售。
2022年中报显示，今年上半年，诺辉健康实现收入2.26亿元，同比增长413.7%；毛利润1.85亿元，同比增长649.7%。其中，常卫清贡献了7360万元的收入，同比增长420%；毛利率为75.7%。
“目前在早筛赛道的企业，大部分产品仍然处于前期研发或临床验证的阶段，商业化也是处于较低的状态。”前述IVD行业资深人士对时代财经说。
除了产品商业化价值实现的问题，癌症早筛在市场教育和推广方面也面临挑战。
“对于多数国人来说，癌症早筛意识仍然薄弱，这可能是所有癌症早筛企业面临的共性问题，市场教育有一个过程。”张江立告诉时代财经。
高昂的费用则加大了早筛产品的市场推广难度。
以结直肠癌筛查产品为例，时代财经发现，目前国内市面上相关产品的价格在900元至2000元之间不等，而去医院做肠镜，价格在300元左右，无痛肠镜检查费用在1000元左右。
对此，曾做过胃镜检查的张丽告诉时代财经。“我可能不会选择这种自取样。一方面是担心自己操作不当，另一方面，去趟医院的价格明显较低，那有什么理由要选择呢？”
前述IVD行业资深人士对时代财经指出，在日常生活中，每年可能除了常规体检，普通老百姓都不会说没病还跑到医院去做一个全面的检查或筛查，这是很少见的，一般都是出现了症状之后才会去做。“因此在早筛产品实现大规模商业化的过程中，所面临的问题就是谁来买单。如果是公众自己买单，相对比较难，目前市场上商业化比较好的一些产品，多为政府买单。”
实际上，市场上对于癌症早筛产品进医保、商保也多有讨论。“以前有部分省市通过试点把癌症早筛的一些解决方案纳入部分医保，但据我们了解，还在尝试中。”此前，诺辉健康CEO朱叶青在接受媒体采访时表示，短期内癌症早筛大规模纳入医保仍然存在很多的现实问题，但相信随着越来越多产品获批以及更大的应用范围，未来有很大的可能性纳入医保。
而从进商保的情况来看，近两年，国内相关企业已经开始探索“早筛+保险”模式。据早筛网于今年9月份的不完全统计，目前国内有金域医学、和瑞基因、泛生子、华大基因等9家企业宣布与国内商业保险公司达成战略合作。
就价格部分，张江立指出，创新型生物科技企业在开发产品时，通常都需要经历漫长的研发与验证过程；在产品正式推向市场前，往往已在前期投入大量的人力与资金。癌症早筛产品也是如此。并且，在肿瘤早筛产品商业化的过程中，需要投入大量的人、财、物来开拓市场，这也间接影响了产品成本。
“中国的癌症早筛市场广阔，而需求存在差异性，不同市场与群体对于价格的敏感度是不一样的。”在张江立看来，针对基层健康体检与筛查的单癌筛查产品，价格区间应该在500元～1000元之间。随着科技的不断发展，上游设备、耗材等的性能不断提升，成本不断下降，甚至未来可以做到500元以下；针对高端健康管理的多癌筛查产品，价格可以在5000元以上。
“我们需要在产品设计和研发时就考虑落地的场景，明确临床和现有筛查诊疗途径的痛点，并综合考量成本与性能，找到临床需求、市场痛点和技术之间的解决方案，开发性能优良、性价比高的肿瘤早筛产品；并建立商业化网络，从而能够快速触达基层的医生和用户。”张江立对时代财经表示，“也就是，从临床中来，再回到临床去。”
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