刚刚，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

作者｜梅进 冯丽妃

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刚刚，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

2023年诺贝尔生理学或医学奖被授予匈牙利科学家Katalin Karikó和Drew Weissman，因为他们发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗。

这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，两位获奖者为前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。

大流行前的疫苗

疫苗的基本原理是这样的：通过接种疫苗产生刺激，促使人体产生对特定病原体的免疫反应，从在以后与真正病原体的接触中处于领先地位。以灭活病毒或减毒病毒为基础的疫苗早已问世，例如小儿麻痹症、麻疹和黄热病疫苗。1951年，马克斯·泰勒（Max Theiler）因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经开发出来。病毒遗传密码的一部分通常编码位于病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质，例如针对乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到一种无害的载体病毒上，即“载体”，这种方法被用于制作对抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产全病毒、蛋白和载体疫苗需要大规模的细胞培养，这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行病的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明是具有挑战性的。

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图1：新冠肺炎大流行前的疫苗生产方法。图片来自：诺贝尔生理学或医学委员会/Mattias Karlén

mRNA疫苗：一个有希望的想法

在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA）中，信使RNA被用作蛋白质生产的模板。在20世纪80年代，出现了无需细胞培养而产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍有障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定且难以递送，需要开发复杂的脂质载体系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA容易引起炎症反应，因此，最初人们开发用于临床目的的mRNA技术的热情是有限的。

这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然忠于自己的愿景，即实现mRNA的治疗作用。Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman。他对树突状细胞很感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

突破

Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，这导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外源，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到一定有一些关键的性质，能区分不同类型的mRNA。

RNA包含四种碱基，缩写为A、U、G和C，分别对应遗传密码字母DNA中的A、T、G和C。Karikó和Weissman知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。他们想知道在体外转录的RNA中未被修饰的碱基是否可以解释不想要的炎症反应。为了研究这个问题，他们制造了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果是惊人的:当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式mRNA的理解的一个范式变化。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对于使用mRNA作为治疗具有深远的意义。这些开创性成果发表于2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。

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图2：mRNA包含四种不同的碱基，缩写为A、U、G和C。诺贝尔奖获得者发现，碱基修饰的mRNA可以用来阻止炎症反应的激活(信号分子的分泌)，并在mRNA传递到细胞时增加蛋白质的产生。图片来自：诺贝尔生理学或医学委员会/Mattias Karlén

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未经修饰的mRNA相比，经碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。这种效果是由于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。Karikó和Weissman发现，碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质的产生，从而消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

mRNA疫苗发挥了它们的潜力

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司开始致力于开发这种方法。研制寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗;后者与新冠肺炎病毒密切相关。新冠肺炎大流行爆发后，两种编码新冠肺炎病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道，这两种疫苗的保护效果约为95%，早在2020年12月就获得了批准。

mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这也为利用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。在未来，这项技术还可能用于输送治疗性蛋白质，或治疗某些类型的癌症。

基于不同方法的其他几种针对新冠肺炎病毒的疫苗也被迅速引入，全球共接种了130多亿剂新冠肺炎疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并在更多人身上预防了严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。通过对mRNA碱基修饰重要性的根本性发现，今年的诺贝尔奖获得者在我们这个时代最大的健康危机之一期间，为这一变革性发展做出了重大贡献。

Katalin Karikó，1955年出生于匈牙利索尔诺克。1982年获得塞格德大学博士学位，1985年在匈牙利科学院进行博士后研究。随后，她在美国费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行博士后研究。1989年，她成为宾夕法尼亚大学助理教授，直到2013年。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁和高级副总裁。自2021年以来，她一直担任塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。

Drew Weissman，1959年出生于美国马萨诸塞州的列克星敦。他于1987年在波士顿大学获得医学博士学位。他在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训，并在美国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，他在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他是疫苗研究的罗伯茨家族教授和宾夕法尼亚大学RNA创新研究所主任。

过去8年诺贝尔生理学或医学奖得主名单

2022年——瑞典科学家Svante P??bo获奖，获奖理由是“在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现”。

2021年——美国科学家David Julius、Ardem Patapoutian获奖，获奖理由是“发现温度和触觉的受体”。

2020年——美英三位科学家Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

2019年——美英三位科学家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

2018年——美国科学家James P. Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

2017年——三位美国科学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制”。

2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

诺贝尔生理学或医学奖小知识

——从1901年到2022年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了113次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。

——113次颁奖中，40次为单独获奖者，34次为2人共享，39次为3人共享。

——从1901年至2022年，共225人获奖。

——最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G. Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年32岁。

——最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。

——225位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有12位女性。分别是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Fran?oise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。

——截至2022年，无人获得过诺贝尔生理学或医学奖2次及以上。

——自1974年始，诺贝尔奖委员会章程明确规定，诺贝尔奖不颁发给去世科学家，除非去世发生在诺奖委员会发布获奖公告之后。2011年诺贝尔生理学或医学奖是迄今为止唯一的例外。当时诺奖委员会发现，当年获奖者之一Ralph Steinman，在获奖消息公布三天前已经去世。诺奖委员会研究章程后宣布，诺贝尔奖仍然颁发给Ralph Steinman，因为组委会发布获奖公告时并不知晓他的去世消息。

——诺奖史上的“家庭”诺奖。

夫妇：Gerty Cori和Carl Cori夫妇获得1947年的诺贝尔生理学或医学奖；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫妇获得2014年的诺贝尔生理学或医学奖；

父子：Hans von Euler-Chelpin获得1929年的诺贝尔化学奖，其子Ulf von Euler获得1970年的诺贝尔生理学或医学奖；Arthur Kornberg获得1959年的诺贝尔生理学或医学奖，其子Roger D. Kornberg获得2006年的诺贝尔化学奖；Sune Bergstr?m获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖，其子Svante P??bo获得2022年的诺贝尔生理学或医学奖。

兄弟：Jan Tinbergen获得1969年的诺贝尔经济学奖，其弟Nikolaas Tinbergen获得1973年的诺贝尔生理学或医学奖。