不用精子卵子，人造胚胎成功培育出大脑和心脏，十年研究登Nature

今年8月初，Cell发表了一篇论文：不用精子、卵子和子宫，仅用干细胞就能培育出合成小鼠的胚胎模型。

一时间，这个话题轰动学界，甚至还登上了热搜。

如今，来自剑桥大学和加州理工学院的科学家们又将研究推进一步。

让人造胚胎培育出大脑和心脏

如下图：

最新研究已在8月25发表在Nature期刊上。

值得一提的是，为了让学界提前了解到自己的研究成果，科学家们竟提交了一版还未编辑好的手稿。

这是研究团队耗时十多年取得的研究成果，成为推动合成干细胞的人类胚胎重大一步。

正如研究人员表示，该进展不仅为创造生命的第一步开辟了全新道路，还有望帮助理解胚胎发育中的遗传机制、人工合成用于移植的人体器官。

那么，人造胚胎如何培育出大脑和心脏？

研究内容

胚胎干细胞（ESC）被认为是万能细胞。从受精卵到新生命的降临，便是它起着关键作用。

这种具有多能性、能无限增殖的细胞，可以分化形成体内的几乎所有细胞类型，但无法独自发育成一个个体。

若想扩大它们的发育潜能，还需要与胚胎外干细胞相互作用，包括滋养层干细胞 (TSCs)、胚胎外内胚层干细胞 (XEN) ，以及诱导型-XEN 细胞 (iXEN)。

若要让胚胎成功发育，胚胎外干细胞一种将发育成胎盘，为生命体输送氧气和营养。

另一种便形成卵黄囊，当中形成的血岛成为早期胚胎的造血场所。

在此，通过诱导特定基因的表达、创造适合干细胞间交流的生长环境，研究团队实现了干细胞之间的信号传递。

研究小组展示了构建胚胎小鼠的模型，整个天然小鼠胚胎发育过程经历了8.5天。

全过程通过三种干细胞来实现发育，无需提供任何额外的外部信号线索。

在显微镜下，能够观察到发育大脑、神经管、心脏、前肠、体节、尿囊、原始生殖细胞和卵黄囊结构。

最最关键的是，能够辨别出前脑与中脑区域的完整大脑结构。

这是Zernicka-Goetz团队首次在干细胞培育的胚胎模型中展现出前脑的结构。

尽管实验中展现出前脑完整结构，但这并不意味着与真实胚胎具有相同的功能。

接下来，研究者还培育出敲除Pax6基因的胚胎模型，结果发现，这一模型也呈现了相似的缺陷模式。

Pax6基因是大脑、眼部发育必不可少的基因，如果发生突变便会造成大脑发育缺陷。

通过一系列实验，研究者们证明了胚胎和两种胚胎外干细胞的自组织能力通过原肠胚形成和早期器官形成重建哺乳动物的发育。

玻璃瓶中的胚胎

Zernicka-Goetz的团队是在以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)干细胞生物学家雅各布·汉纳(Jacob Hanna)开发的技术帮助下完成的，他多年来也一直在研究这个问题。

去年，汉纳的团队报告说，他们已经开发出一种设备，可以在子宫外培养天然小鼠胚胎，使胚胎从第5天持续发育到第11天。

研究人员将胚胎放在一个玻璃瓶中，在一个类似摩天轮的系统上旋转--并增加了通风设备，可以控制瓶内压力，以及进入小瓶的氧气和二氧化碳的比例。

去年，在Hanna的论文发表后，团队将这个孵化设备方案与其他发育和干细胞生物学家进行了分享，包括Zernicka-Goetz团队在内的其他研究人员，都可以面向自己的实验进行微调。

在8月发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，汉娜的团队描述了他们如何使用该系统来培育8.5天的胚胎。小鼠的完全妊娠期约为20天。

8.5天的时间足以让大脑区域发育，心脏开始跳动，神经和肠道管也完全形成。虽然和自然发育的胚胎很像，但并不完全一样，还是有一些缺陷和器官大小的变化。

干细胞生物学家Jacob Hanna团队在小瓶内培育的合成小鼠胚胎

干细胞生物学家马丁·佩拉(Martin Pera)说：「（《自然》和《细胞》）两篇论文的成果是相辅相成的。两个非常熟练的研究团队，真的可以独立产生相当类似的结果。」

对于研究人员来说，这些合成模型与由卵子和精子创造的自然胚胎相比有许多优势。因为它们在子宫外生长，所以更容易观察，也更容易使用基因组编辑工具进行操作。

Hanna希望利用该技术开发人类合成胚胎，使其成为需要新器官和组织的人的来源。

下一步：人类胚胎和伦理问题

但将这项工作应用于人类并不容易。研究人员已经诱导人类干细胞发育成囊胚，甚至模仿了胚胎发育的某些方面。

但在人类细胞中达到器官形成的阶段，即需要经历受精后一个月左右时间，这是一个重大的技术挑战。不过，纽约洛克菲勒大学的发育生物学家Ali Brivanlou对此表示乐观。他说，这一天并不遥远。

而这些胚胎发育得越成熟，会带来越明显的伦理问题。其中一个关键问题是，这些合成结构是否应被视为胚胎？

国际干细胞研究学会长期以来一直建议不要将人类胚胎培养到超过第14天（相当于小鼠的第6天），这一时间点一般是胃肠结构发育的开始。

2021年，该协会取消了这一限制，并发布了新闻准则，称「人类胚胎研究应该有令人信服的科学理由，并应将胚胎数量维持在实现科学目标所需的最低水平。

尽管如此，佩拉认为有必要继续就此类模型的伦理问题进行对话。研究人员多年来一直在从事人类胚胎模型的研究，没有受到太多的反对。

但他担心，当研究人员开始开发开始发育器官的人类胚胎模型时，会出现反作用。

「对此的反应可能会危及这整个研究领域。重要的是，人们知道这些建议，而且是在达成某种道德共识的情况下提出的。我们必须谨慎。」他说。

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