ERS 2024｜从药物治疗和临床缓解出发，揭秘哮喘全程规范化治疗之道|哮喘_新浪财经

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转自：医学界

9月7日至9月11日，第34届欧洲呼吸学会（ERS 2024）年会在奥地利维也纳盛大召开，来自全球各地的呼吸领域顶尖学者齐聚一堂，共同探讨呼吸系统疾病的最新研究进展、临床实践指南以及创新治疗方法。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性呼吸道疾病，临床研究结果表明，哮喘的规范化治疗，特别是实施有效的管理，对于提高哮喘的控制水平，改善患者生活质量具有重要作用[1]。本次ERS大会，多项哮喘领域的最新研究成果重磅出炉。本文将从治疗和临床缓解两大角度，结合本次ERS大会相关内容，深入探讨哮喘全程规范化治疗的策略。

从治疗药物选择角度，

探索哮喘规范化治疗策略

1.SABA过度使用与哮喘急性发作风险的关联

短效β2受体激动剂（SABA）作为哮喘急性发作时的快速缓解药物，通常能够在数分钟内迅速缓解支气管痉挛[1]。但这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用[1]，单一、过度使用SABA治疗是哮喘急性发作的一个重要风险因素[2,3]。基于此，近年来哮喘管理领域迎来了根本性变革，全球哮喘倡议（GINA）2019发生里程碑式更新，推荐用吸入性糖皮质激素（ICS）/福莫特罗（一种速效且长效β2受体激动剂LABA）取代 SABA作为成人哮喘缓解治疗的首选[4]。

ICS/LABA可以减少哮喘症状并降低未来急性发作的风险，为进一步探究使用ICS/LABA患者人口统计学/临床特征与哮喘控制不良/发作之间的关系，本次ERS大会公布的一项研究，收集了来自英国的23567例初始每天2次使用ICS/LABA的中度哮喘成人患者的基线人口统计学/临床特征，并于1年后随访这些患者SABA使用/急性发作情况[5]。

结果发现，这些患者基线平均年龄为50岁、60.3%为女性、59.9%为超重/肥胖、34.3%在基线前1年使用过口服糖皮质激素（OCS）。SABA处方数≥3的患者比例在基线前和随访后1年分别为52.0%和41.3%（图1），急性发作的患者比例在基线前1年和随访1年时分别为23.2%和11.0%。由此可见，中度哮喘成人患者初始每天2次使用ICS/LABA 1年后，急性发作率虽有所下降，但是SABA过度使用的情况仍然很高[5]。

图1：基线前和随访1年SABA处方比例

这项研究提示在新初始使用ICS/LABA 2次/天持续治疗1年的成人患者，SABA的过度使用情况仍然严峻，未来需要对治疗/临床/人口统计学特征的相互作用进一步深入分析，来揭示造成SABA过度使用和引发急性发作的预测因素[5]。

2.呼出气一氧化氮测定在哮喘管理中的应用

呼出气一氧化氮（FeNO）与嗜酸性气道炎症关系密切，FeNO测定不仅可以作为评估气道炎症类型和哮喘控制水平的指标，还可以用于预判和评估吸入激素治疗的反应[1]。

本次ERS大会上，一项来自荷兰的研究探讨了基于FeNO指导的干预措施在SABA过度使用的哮喘患者中的应用价值[7]，研究纳入34例年龄在18-40岁、SABA过度使用的哮喘患者，在基线时基于FeNO监测、哮喘控制问卷（ACQ）和吸入装置依从性测试（TAI）的结果，对这些患者量身定制干预措施并随访6个月。

结果发现，在6个月的随访中，患者平均FeNO和ACQ分别显著下降，提示为SABA过度使用的哮喘患者提供基于FeNO指导的干预措施，可以减少炎症和改善哮喘控制[7]。

图2：6个月后患者的FeNO和ACQ评分情况

另一项来自英国的研究调查了在12岁及以上的哮喘患者在初级保健哮喘评价中使用FeNO检测和FeNO指导干预措施的情况，结果发现，全科医生、护士、患者代表等相关人员对FeNO和FeNO指导的干预措施持积极态度，认为选择最有可能受益的患者，利用资金、增强系统互操作性和确保适当培训的策略可以最大限度地实现FeNO检测及FeNO指导干预措施的持续实施[8]。

3.抗炎缓解药物（AIR）在GINA背景下的应用

哮喘本质上是一种慢性气道炎症性疾病[1]，因此在治疗时，抗炎药物是不可或缺的选择。GINA 2023强调了抗炎治疗的重要性，目的在于降低哮喘的未来风险，其中ICS是重要的一环[2]。

然而，在现实中，患者往往过度使用SABA并形成依赖，而含ICS的药物往往使用不足，含ICS的药物和SABA缓解剂相对使用不一致，可能导致哮喘控制不良与相关的急性加重甚至死亡[6]。基于此，GINA 2023提出了抗炎缓解剂（AIR）的概念，即将两种药物成分包含在同一吸入器中的治疗策略，如按需使用ICS/福莫特罗，以确保ICS和缓解剂使用的一致性[2,6]。

对于中度至重度持续性哮喘患者，首选方案通常是ICS/LABA联合疗法[6]。有研究显示，与使用SABA作为缓解药物、布地奈德维持+SABA缓解，以及使用ICS/LABA维持+ SABA缓解的方案相比较，按需使用布地奈德-福莫特罗治疗，分别可使轻度哮喘患者的严重急性发作的相对风险减少50% 以上、15%，以及约1/3[9]。基于此，GINA 2024继续强调，低剂量ICS/福莫特罗是成人和青少年（12岁以上）哮喘患者的首选缓解药物[3]。

从临床缓解角度，

探索哮喘规范化治疗策略

近年来，“哮喘缓解”越来越受到学界关注，其中哮喘临床缓解是指至少12个月内无明显的哮喘症状和急性发作，肺功能稳定且患者与临床医生均认可病情缓解[10]，与GINA倡导的哮喘治疗的长期目标一致[3]。

那么，如何预测哮喘患者能否达到临床缓解呢？

1.临床缓解人群特征分析

对于临床缓解，通常包括以下标准：在规定的较长时间内无哮喘症状、无加重、不使用口服糖皮质激素（OCS）、肺功能稳定或改善[3]。

本次ERS大会上公布的一项REALITI-A研究事后分析显示，基线维持口服糖皮质激素（mOCS）使用、纳入研究前发生有临床意义的恶化≥4次、哮喘控制评分（ACQ-5）≥2分和BMI≥30等因素可显著降低哮喘患者获得临床缓解的可能性[11]，提示哮喘患者达到临床缓解的比例可能会随着疾病严重程度的升高而显著降低，在患者达到哮喘严重程度晚期之前开始治疗可能具有潜在获益[11]。

2.2型炎症型哮喘患者中肺功能轨迹与临床缓解的关联

2型哮喘（T2型哮喘）是重度哮喘的主要内型，主要由Th2淋巴细胞和ILC2 活化所介导，以2型细胞因子如IL‑4、IL‑5和IL‑13高表达为特征[12]。

本次ERS大会上，一项纳入206例哮喘患者的研究探讨了T2表型与肺功能轨迹及临床缓解的关系，研究根据T2标志物和诱导痰粒细胞百分比将成人哮喘分层，分为隐性T2[（嗜酸性粒细胞（EOS）<2%]、显性T2（EOS>2%和中性粒细胞<50%）和混合型T2（EOS>2%和中性粒细胞>50%），在1年和4年后评估患者肺功能和缓解情况[13]。

结果发现，92%的患者有T2型炎症，在有诱导痰可用结果的157例患者中，显性T2、混合型T2和隐性T2的发生率分别为26%、25%和49%，临床缓解率在1年后分别为0%、20%和35% (p=0.025)，在4年后分别为0%、25%和32%。混合型T2患者的中央和周围气道阻塞标志物持续且显著最差。由此可见，在T2型哮喘中，气道嗜酸性粒细胞增多提示临床缓解不良，而混合表型提示气道重塑[13]。

3.可治疗特质数量与哮喘临床缓解率的相关性

可治疗特质（TTs）是指影响疾病症状或预后的“潜在可修正因素”，通常在肺内领域、肺外领域和社会心理/环境/行为危险因素领域被识别，必须具备临床相关性、可识别性或可测量性以及可治疗性三大特点[14]。

本次ERS大会上，一项来自日本26个中心的横断面研究调查了TTs数量与哮喘临床缓解率的联系，并探索了对哮喘临床缓解有显著影响的TTs。结果显示，随着TTs数量的增加，哮喘临床缓解率呈下降趋势（p<0.05），TTs数量是哮喘临床缓解的独立危险因素，其中外周血嗜酸粒细胞计数（PB-EOS）≥300/μL、FeNO≥25ppb和抑郁为独立危险因素。因此，针对T2型炎症的强化治疗和对抑郁的支持性护理可能有助于实现哮喘临床缓解[15]。

4.不同肺功能水平对临床缓解的影响

CAPTAIN研究是一项双盲、随机、平行对照的3A期研究，其24周数据显示，单吸入器ICS/LABA/LAMA三联治疗相比ICS/LABA双联治疗显著改善了中重度哮喘未控制患者的肺功能[16]。

本次ERS大会上，一项CAPTAIN研究事后分析，评估了在接受ICS/LABA/LAMA三联或ICS/LABA双联的患者中不同肺功能改善阈值（肺功能稳定：FEV1≥0ml，肺功能改善：FEV1≥100ml）对临床缓解结果的影响。结果发现，无论肺功能改善阈值如何，ICS/LABA/LAMA三联组在第24、52周达到临床缓解患者的比例均高于ICS/LABA双联组，显示肺功能稳定/优化的设定会增加达到临床缓解的患者比例，提示肺功能可能是中重度哮喘未控制患者达到临床缓解的主要促进因素[17]。

5.血液嗜酸性粒细胞和FeNO与临床缓解

血液EOS和FeNO作为气道炎症的生物标志物，在预测哮喘发作及评估治疗效果方面具有重要价值，两者可以识别较高的哮喘发作风险和抗炎反应表型。但两者的联合预后价值尚不清楚[18]。

本次ERS大会上发布的一项研究，评估了EOS和FeNO与重度哮喘发作的独立及联合预后关系。结果发现，2型生物标志物EOS和FeNO是哮喘发作的独立且可相加联合预测的危险因素，且具有相加后更高的预后价值[18]。

图3：血嗜酸性粒细胞计数（BEC）按FeNO分层的哮喘重度发作率

结语

哮喘规范化治疗是提高哮喘的控制水平、改善患者生活质量的关键所在。本次ERS大会上公布的一系列研究通过深入分析哮喘患者治疗特征、FeNO和AIR在哮喘中的应用、患者达到临床缓解的特征等，为哮喘规范化治疗提供了方向。未来，相信随着医学研究的不断深入和医疗技术的不断进步，哮喘管理将更加精准化、个体化，为患者带来更加美好的生活体验。

参考文献：

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1023-1048.

[2]Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2023 update)

[3]Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2024 update)

[4]Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2019 update)

[5]M. Hamouda, et al. Inhaled corticosteroid/long-acting beta2-agonist (ICS/LABA) new-user analysis:identifying asthma-exacerbation/short-acting beta2-agonist (SABA) overuseassociated characteristics.ERS 2024. Poster ID 1245.

[6]Lipworth B, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 Apr;12(4):889-893.

[7]P. Ooms, et al.FeNO guided primary care interventions in patients with high SABA use. ERS 2024. Poster ID 736.

[8]G. Lewis, et al. An exploration of the implementation of FeNO testing and a FeNO-guided algorithm in primary care in England. ERS 2024. Poster ID 739.

[9]Kearns N, et al. Thorax. 2022 Jul 18:thoraxjnl-2022-219052.

[10]Menzies-Gow A, Bafadhel M, Busse WW, et al. An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal. J Allergy Clin Immunol 2020; 145: 757–765.

[11]G. Brusselle, et al. Clinical characteristics impacting clinical remission attainment in REALITI-A. ERS 2024. Poster ID 1200.

[12]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(20):1759-1789. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231117-01120.

[13]V. Veith, et al. Clinical remission and lung function trajectories among the T2 asthma phenotypes. ERS 2024. Poster ID 1192.

[14]胡群, 吴雯雯, 姬郁林, 王刚. 多维度评估识别重症支气管哮喘的可治疗特质. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(4): 282-288. doi: 10.7507/1671-6205.202011034

[15]C. Yoshida, et al. The Impact of Number of Treatable Traits to Clinical Remission in patients with Asthma. ERS 2024. Poster ID 1203.

[16]Lee LA, et al. Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):69-84.

[17]J. Oppenheimer, et al. Impact of varying lung function threshold on clinical remission in asthma with FF/UMEC/VI: CAPTAIN post hoc analysis. ERS 2024. Poster ID 1199.

[18]F. Meulmeester, et al. Additive prognostic value of blood eosinophils and exhaled nitric oxide (FeNO) to predict asthma attacks in the ORACLE patient-level meta-analysis. ERS 2024. Poster ID 1205.

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