打破历史纪录！卢山教授团队艾滋疫苗人体试验取得新进展|卢山_新浪财经

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转自：医学界

近日，一项评估第二代多价DNA-蛋白质HIV疫苗安全性及免疫原性的研究（HVTN124）于LANCET HIV发布，其研究结果发现HVTN124中的HIV疫苗取得的各项免疫指标均超过既往人体试验的结果，免疫反应效价高且广谱，第一次实现一个艾滋疫苗能同时诱导多种功能性抗体免疫和细胞免疫反应。

“医学界”很荣幸地邀请到了HVTN124研究的通讯作者，美国麻省大学医学院终身教授卢山教授做客“研究者说”直播间，为大家解析与分享HVTN124研究的背景、方法、成果以及背后的故事，以下为直播精华内容，特整理以飨读者。

艾滋病疫苗研究十分艰难

艾滋病毒的发现距今已有40多年的时间，全球各国投入大量人力物力来研发艾滋疫苗，但至今没有一种疫苗成功问世投入使用。谈及此，卢山教授分享道：“艾滋病毒为反转录病毒，在人体细胞中传播速度快、阻断难，且其病毒结构设计精巧、抗原特殊性等使得疫苗的研发具有挑战性。”

“全球的科学界与各国政府也投入了大量资源来研发艾滋疫苗，但最初的人体试验结果并没有达到预期，加之近期几个大机构做的研究也宣告失败，所以大家慢慢对艾滋疫苗丧失了信心。”

在多项大投入的研究失败后，越来越多的人对艾滋疫苗领域不抱希望，放弃了继续研发，这也是艾滋疫苗进展艰难的一大原因。“当然，从全球资源配置的角度来看，艾滋病主要的流行地区，尤其是非洲、南美洲等，还没有投入大量资源到艾滋疫苗的研发中，这也是疫苗研发不够顺利的共同原因之一。”卢山教授补充道。

那目前艾滋疫苗的研究现状是如何呢？卢山教授也做了回答：“虽然艾滋疫苗研发十分艰难，但全球尤其美国政府对艾滋疫苗的研究一直相当支持，所以还是有各种科研机构、科学家（主要是从大学、研究机构）做一些疫苗研究工作，但这基本是于（1/2/3期）临床试验前在人体里摸索一些免疫指标，现在这个市场还有团队做，但真正往前推动的，除了我们团队之外，可能就没什么人了。”

HVTN124研究带来新希望

而HVTN124研究的成功，使这一现状得到了改变，艾滋疫苗终于在人体试验中获得了突破性的进展。

HVTN124研究的目的是评估多价DNA-蛋白质疫苗的免疫原性和安全性，最后得出的结论是：与既往相关研究相比，卢山教授团队研发苗取得的各项免疫指标均超过既往人体试验的结果，免疫反应效价高且广谱，安全性也得到了验证。

对于HVTN124研究中的第二代多价DNA-蛋白质疫苗，卢山教授补充说，此次疫苗与既往其他团队的有所不同：

1、此次疫苗为DNA加蛋白质两种类型的疫苗联合使用，这个组合在历史上不太多，虽然这个试验不是第一次使用这种组合，但这是第一次对序贯免疫和共同给药方式做比较；

2、另外一个最重要的不同为：此次疫苗为四价疫苗，DNA与蛋白质疫苗均为四价且基因顺序一致；因为对一些容易变异的病毒，用多价的疫苗形式可覆盖其变异范畴；

3、经特殊设计，此疫苗中的DNA佐剂为生理盐水，可避免副作用。

回到研究本身，HVTN124是一项1期、安慰剂对照、双盲随机试验，包括年龄在18-50岁、感染风险低的HIV血清阴性受试者。

正如上文卢山教授所说，疫苗为多价DAN-蛋白组合疫苗，其中DNA疫苗包括5个质粒：4个拷贝表达Env gp120（A、B、C和AE分支）和1个gag p55（C分支）。蛋白质疫苗包括4个DNA疫苗匹配的GLA-SE佐剂重组gp120蛋白。

试验的参与者在美国的六个临床站点注册，并随机分配到安慰剂组或两个疫苗组中的一个（即序贯给药或共同给药），按5：1比例分配到A部分，7：1比例分配到B部分。A部分评估了安全性，B部分评估了两种方案的安全性和免疫原性：DNA先导（在第0、1和3个月给予）和蛋白质增强（第6和8个月），也就是序贯给药，以及DNA-蛋白质联合给药（第0、1、3、6和8个月）。

主要结局为受试者的安全性和耐受性，通过频率、严重程度、局部和全身反应原性和不良事件的归因性、试验室安全措施和早期停药来评估。

打破历史纪录，

HVTN124带来新突破

HVTN124研究结果的发布，引起了大家的广泛关注，其研究结果更是打破了多项历史纪录，第一次实现一个艾滋疫苗能同时诱导多种功能性抗体免疫和细胞免疫反应。在分享此次研究带来的结果时，卢山教授总结了以下几点：

1、无论是序贯给药组还是共同给药组，结合抗体阳性率非常高、远超既往相似试验，打破历史纪录；

2、抗体滴度非常高，数值达到上万；

3、疫苗能识别所有艾滋病病毒的各种亚型抗原。

在提及研究成果时，卢山教授特别提到研究中关于序贯给药组和共同给药组的不同数据：研究发现，与共同给药相比，序贯给药可促进给药策略可增强体液和细胞免疫反应。

“新冠疫苗的成功使得大家意识到了序贯免疫的有效性和重要性，我们这次也对两种不同的免疫方式进行了对比，结果有点出乎意料，我们没有想到两者之间的差距如此明显，最后研究发现序贯免疫的方式各项数据都要优于共同给药组，尤其在一些功能性比较敏感的免疫指标方面非常突出。”

在HVTN124研究发表后，卢山教授及团队再次向科学界宣布了重大发现，其在Nature子刊上报告了此艾滋疫苗在志愿者体内诱导出能识别艾滋病毒和人体宿主CD4+T细胞结合位点的抗体。

对此，卢山教授感到十分幸运，并分享道：“我们真是十分幸运，其实HVTN124在新冠时期便完成了，在等待两三年后的同一个星期内两篇文章能被发表到非常重要的期刊子刊，我们也非常高兴。”

卢山教授表示，发表于Nature子刊上这一文章的学术意义是巨大的，HIV疫苗要成功的重中之重为抗体，诱导出抗体是至关重要的一步；模仿病毒诱导出针对艾滋病毒结合位点CD4对应的抗体，是艾滋疫苗领域最大的梦想，但在历史上从来没有实现过。

“艾滋病患者被感染后，经过大概两三年的时间，也只有20%-30%人体内会产生这种抗体；因此可以得知，这次我们在一个疫苗试验中将此抗体诱导出来是多么具有突破意义。所以由此带来的科学价值是非常巨大的。”

卢山教授将联合全球多地开展大规模试验

谈及后续研究时，卢山教授表示，艾滋疫苗的研究将扩大规模，其中因为美国没有高危感染患者，故需要将研究人群扩展到世界其他地区。

“我们有些项目也可能在中国落地，因为中国对疫苗的需求也非常大。中国大学生和其他年龄组患HIV的风险居高不下，中国艾滋病专家们也都跟我交流反映非常需要在中国开展艾滋疫苗的相关研究。”

卢山教授补充道：“包括非洲也饱受艾滋病毒的折磨，艾滋病毒的感染和传播对非洲的发展造成了很大的副作用。我们很高兴的是，南非政府也与我们建立了良好的合作关系，如果赶得及，他们也会加入我们下一步的试验。”

“疫苗领域多年来有三大难题，艾滋疫苗、结核病疫苗、疟疾疫苗，结核病疫苗经过几十年的艰难改进，现在也有了很重要的突破；疟疾疫苗实际上西方有药厂已经初步做出来了，在有些地方可以使用；而艾滋领域，一开始花了很多钱，做了很多科学配备，大家都觉得很热闹，但后续发展不行，我们的研究结果也只是把艾滋疫苗往前赶了一下。”

从艾滋疫苗研究的初期到多项研究的失败，再到艾滋疫苗看到新曙光，卢山教授坚持了30多年，十分珍贵的是卢山教授一直都抱有激情与希望。最后谈及艾滋疫苗领域的展望与期待时，卢山教授与我们分享了他的思考和呼吁：

“新冠病毒来势汹汹，我们9个月就做出了疫苗；艾滋病毒已经来了40年，40年都没有停过，也是世界大流行，世界上有成百上千万的艾滋病患者，但我们没有花同样的精力和资源去研发疫苗。”

“你问我艾滋病疫苗的前景，我觉得前景非常吸引人，非常令人激动；展望是有的，但是否能在短期内研发出来，不是我的技术问题，而是世界对我的支持，国家政府、私人基金、投资的，还有社会科学家态度的支持都非常重要。”

“如果得到重视的话，我们科学家是可以做出贡献的。目前的研究成果说明这并不是一件不可能的事，我希望有这样的机会能做出贡献，同时我们也充满希望。”

专家简介

卢山教授

核酸疫苗(DNA，mRNA)早期发明科学家之一，全球艾滋病疫苗领域领军者之一；
美国麻省大学医学院内科学系终身正教授（2022年退休获评Emeritus Professor）、新型疫苗研究室主任兼任临床试验中心的Executive director；复旦大学名誉教授；
国际疫苗学会前任主席国际疫苗学会院士、美国内科学会院士、中国国家治疗性疫苗工程实验室首任执行主任和现任国际专家委员会主席；
1982年获得南京医科大学（中国江苏南京）医学博士学位；
1985年在南京医科大学第一附属医院完成住院医师实习；
1990年，移居美国，在马萨诸塞大学医学中心（伍斯特，马州）获得免疫学博士学位，1991年在克拉克大学（伍斯特）攻读卫生管理硕士学位；
自1999年和2006年以来，他分别担任麻省医学院UMMS的普通医学系和初级护理系的主治医生和教授；
2013年，卢教授被任命为美国内科医师学会（FACP）院士和国际疫苗学会（FISV）院士；
卢教授一直任职于马萨诸塞大学医学院（UMMS），曾作为霍华德·休斯医学研究所的研究员，后来成为UMMS教授；
卢教授的研究领域包括蛋白质抗原的免疫原性，是DNA疫苗的先驱。他一直领导AIDS疫苗研究，特别关注使用DNA疫苗引发宿主免疫系统引起高质量，抗原特异性B细胞和抗体反应，通过与其他疫苗形式，包括重组蛋白、灭活疫苗和减毒活疫苗的联合，可以大大放大。由卢教授提出的异源启动-加强理论。在最近的HIV-1、流感疫苗和新冠疫苗的人体研究中已被证明非常有效；
他的研究已经在国际同行评议的科学期刊上发表了200多篇论文，并在与疫苗和免疫学相关领域与人合著10余本专业书籍。同时担任各种期刊的编委会成员，包括Nature期刊下属Emerging Microbes & Infections杂志执行主编、多个病毒学和疫苗学专业主要学术期刊（Journal of Virology、Vaccine等）的编委；
在研究方面，卢教授获得了美国国家卫生研究所和比尔及梅琳达·盖茨基金会超过6000万美元的研究资金和支持。