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转自：医学界
NSCLC患者术后复发转移是影响患者预后的关键因素，如何进一步降低术后复发转移风险是医生和患者最为关注的问题。
本篇为第二期文章，将会聚焦于免疫相关分子标志物、多基因检测、MRD，以及阐释基于临床病理因素构建的预后预测模型。
免疫相关分子标志物
（一）肿瘤突变负荷（TMB）与PD-1/PD-L1表达
TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）体细胞非同义突变的个数。目前的大多数研究都聚焦于TMB对免疫治疗疗效的预测，关于TMB本身对NSCLC患者尤其是可手术患者的预测复发风险的研究相对偏少而且相互矛盾；部分研究显示，无论是早期还是晚期腺癌，TMB均与预后无关。因此，不建议将TMB作为术后的预后因素。
针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂为NSCLC患者提供了新的治疗机会。PD-1及其配体（PD-L1, PD-L2）在抑制NSCLC患者的免疫系统中起主要作用。
与TMB类似，在可手术的NSCLC中，虽然已有报道表明PD-1/PD-L1具有预后预测价值，但同时也存在与之相矛盾的结论。而且，各研究中所用的PD-1/PD-L1检测抗体、平台以及判定标准尚不统一。因此，目前尚无法明确PD-1/PD-L1作为预测复发风险标志物的临床价值。
【共识】基于目前证据，TMB、PD-1/PD-L1尚不足以作为NSCLC术后的预后因素（2A级）。
在一项纳入100例IA期-III期NSCLC患者肿瘤多区域全外显子检测的研究中，亚克隆拷贝数异常比例越高（异常比例≥48%）就意味着体细胞拷贝数异质性更高，患者复发或死亡风险高于亚克隆拷贝数异常比例低（<48%）的患者（HR=4.9, P=4.4× 10-4）；即使在调整年龄、吸烟、分期等因素后，差异依然显著（HR=3.70, P=0.01）。
【共识】肿瘤中亚克隆基因突变或拷贝数异常占比较高的NSCLC患者术后复发风险较高（2A级）。
（二）肿瘤微环境（TME）
TME即肿瘤细胞产生和生存的内环境，存在大量与肿瘤细胞密切联系的非肿瘤细胞、组织及活性分子，对于肿瘤的发生、生长和转移起着重要作用。
【共识】目前研究显示，TME相关免疫细胞可能与NSCLC患者术后复发相关，但尚需更多研究以明确其预测复发的意义（2B级）。
（三）肿瘤新抗原负荷（TNB）
TNB是反映肿瘤细胞中总的新生抗原数量的一个指标，通常以每百万碱基（Mb）肿瘤基因组区包含的肿瘤新生抗原数量来表示，现阶段可作为TMB的补充评估指标。
【共识】TNB可能为肺腺癌预后因素，但尚缺乏其作为NSCLC术后复发风险预测因子的证据（3级）。
肺癌多基因检测
多基因表达预测模型目前已应用于NSCLC患者术后的复发风险分层。肺癌14基因检测的算法整合了14个基因（BAG1、BRCA1、CDC6、CDK2AP1、ERBB3、 FUT3、IL-11、LCK、RND3、SH3BGR、WNT3A、ESD、TBP、YAP1）的mRNA表达水平。
一项纳入250例I期-IIA期（主要是IA期患者，177例）非鳞NSCLC患者的前瞻性研究中，肺癌14基因检测风险分层对术后复发风险以及辅助化疗获益的预测作用再次得到了验证：低风险患者的5年无复发（FFR）率达到94.6%，未接受辅助化疗的中/高风险患者5年FFR率为72.4%，接受辅助化疗的中/高风险患者5年FFR率则可达到97.0%；同时，无论EGFR野生型还是突变型，肺癌14基因检测都可识别能够从辅助化疗中获益的中/高风险患者。遗憾的是，目前尚无可预测肺鳞癌术后复发风险的相关产品应用于临床。
【共识】多个预后基因的表达可以整合用于肺癌患者术后的复发风险分层；推荐I A期-IIA期R0切除的非鳞NSCLC进行肺癌14基因的mRNA表达检测，无论EGFR阳性或阴性患者，肺癌14基因检测均可识别出能够从辅助化疗中获益的中/高风险患者（1A级）。
微小残留病灶（MRD）
MRD是指经过治疗后，传统影像学或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和潜在的临床进展可能。然而敏感性是MRD检测的最大瓶颈。因此在MRD检测阴性的情况下，可能需要结合其他分子标志来综合评判NSCLC患者术后复发风险情况。
【共识】早期NSCLC患者行根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行更密切的随访管理并考虑更积极的干预策略。但MRD检测方法及评定标准需要规范化，其稳定敏感性还有待提升。在MRD检测阴性的情况下，建议结合其他分子标志来综合评判NSCLC患者术后复发风险情况。
基于临床病理因素构建的预后预测模型
多位国内学者基于临床病理因素构建的可切除NSCLC生存列线图在预后预测方面也具有重要的临床应用价值。相关研究分析了来自国内多个中心的5261例接受根治术的NSCLC患者的资料，并鉴定出年龄、性别、组织学类型等6个独立预后因素，根据各因素对预后的影响大小按权重分配评分以建立列线图。内部验证结果显示，该模型预测患者的1年、3年及5年生存率和实际观察到的生存情况高度吻合。该团队的后续研究表明，单纯基于临床病理因素构建的预后预测模型也具有重要的临床应用价值，并且与分子标志物的预后预测具有相互独立的价值。
【共识】基于临床病理高危因素构建的预后预测模型也具有重要预测价值，且与分子标志物、驱动基因的预后价值相互独立（2A级）。
目前WHO肺肿瘤分类将原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）定义为没有或有限的组织学侵袭性成分的癌症。研究发现MIA和AIS患者的生存率没有显著差异，并且AIS和MIA患者术后5年无复发的概率为100%。鉴于浸润前病变（AIS和MIA）患者术后无需给予辅助治疗便可获得良好预后，因此此类患者无需进行相应肿瘤分子检测预测术后复发。
【共识】浸润前病变（AIS和MIA）及其他预后好的患者，术后可不进行相应肿瘤分子检测（2A级）。
总结
早期肺癌是一种可通过手术治疗实现治愈的恶性肿瘤。尽管早期NSCLC患者整体预后较好，但大约30%的早期NSCLC患者在术后5年内复发。针对该问题，本《共识》首次归纳总结与NSCLC根治术后患者复发、转移密切相关的肿瘤分子标志物，为针对性地采取干预措施，从而降低复发和转移事件的发生提供参考。
参考文献：
1.何建行梁文华.基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识[J].中国肺癌杂志, 2022, 25(10):701-714.
审批编号：CN-126932 有效期至：2024-3-20
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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