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转自：医学界
2023 ASCO追踪结直肠癌外科热点，聚焦“肠”生存
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经拉开帷幕，作为全球最具权威的临床肿瘤学会议之一，吸引着全球肿瘤相关医疗从业者的目光。结直肠癌作为我国高发恶性肿瘤之一，一直是研究热点领域。借此契机，医学界肿瘤频道邀请了来自复旦大学附属肿瘤医院李心翔教授和中山大学肿瘤防治中心林俊忠教授围绕结直肠癌外科手术相关治疗进展，分享真知灼见。
结直肠癌新辅助治疗的机遇与挑战
近年来，随着化疗、放疗、靶向及免疫治疗等围手术期综合治疗方法的出现和应用，在根治性肿瘤切除的前提下，结直肠癌手术治疗趋势愈发朝着精准化、个体化方向发展，更加注重减小手术创伤、保护器官功能、减轻患者疼痛及提升生活质量。目前，新辅助治疗越来越多地用于早期结直肠癌，多项研究正在如火如荼的进行之中，此次ASCO中也带来了相关新辅助治疗研究进展。
李心翔教授介绍了近年来结直肠癌手术相关进步，随着新技术、新器械的进步和应用，结直肠癌外科手术趋于更加精准、个体化的治疗，朝着更注重减小手术创伤、减轻患者疼痛、加速患者康复、注重生活质量的手术治疗趋势发展。随着新辅助化疗、免疫治疗等更多治疗方式推广运用，越来越多的结直肠癌患者获得了临床完全缓解（CR）或是等待观察的机会，外科治疗模式的巨大改变对于外科医生也提出了新的挑战。
林俊忠教授表示，在可切除结直肠癌患者中70%为局部进展期[1]。对于局部进展期直肠癌，多项研究证实新辅助放化疗可显著降低局部复发率，同时提高肛门括约肌保留机会，甚至部分患者能达到临床完全缓解和免于手术。对于可切除结直肠癌肝转移，术前化疗可给临床危险评分（CRS）超过2分的患者带来生存获益。而对于局部进展期结肠癌的术前化疗，尽管指南中仅限于T4b患者，但其应用也开始受到重视，并展开了相关探索。FOxTROT研究[2]表明，在局部进展期结肠癌中，术前化疗能够使肿瘤降期，获得更好的切除，降低2年疾病残留或复发率。
近年来，有关微卫星高度不稳定/错配修复缺失（MSI-H/dMMR）患者的新辅助免疫治疗研究更是如火如荼开展之中。多个Ⅱ期研究证实，以PD-1为主的免疫治疗可使得大部分dMMR局部进展期直肠癌获得肿瘤完全缓解，这些病人极大可能可以豁免手术。而NICHE研究[3]也表明，dMMR局部进展期结肠癌接受新辅助免疫治疗也有类似的退缩效果。
ASCO之声，结直肠癌新辅助治疗进展
Abstract LBA3503：
Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial.（比较局部晚期结肠癌患者新辅助化疗和标准治疗疗效的Ⅲ期随机临床研究：NeoCol 研究）[3]
此研究的目的是比较术前新辅助化疗+手术与局晚期结肠癌的标准治疗即手术+术后辅助化疗的有效性和安全性差异，主要研究终点研究是2年无病生存期（DFS）。
研究分为两组：
1、传统治疗组，即手术+4到8个周期的辅助治疗（卡培他滨+奥沙利铂）；
2、新辅助化疗组，即术前3个周期的新辅助化疗+手术。如果术后有指征可给予辅助化疗，部分接受新辅助化疗的患者术后可能不需要辅助化疗，意味着只需接受术前3周期的新辅助化疗。
此前，FOxTROT研究显示：新辅助化疗可以使一部分可切除的局部进展期结肠癌患者受益，林俊忠教授表示，该项研究与FOxTROT研究略有不同，在NeoCol研究中，患者会根据术后病理结果来决定是否进行辅助治疗。另外在FOxTROT研究中，分为术前6周新辅助+术后18周辅助组和术后24周辅助组，而NeoCol研究分为术前3周期新辅助组及术前3周期辅助+术后辅助组。我们非常期待NeoCol研究结果，一方面，可以进一步验证FOxTROT研究。另一方面，如果可以得到阳性结果，无疑将会改变局部进展期结肠癌的临床实践，值得期待。
Abstract LBA3505：
Long-term outcome of neoadjuvant mFOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: A multicenter, randomized phase III trial.（新辅助mFOLFOX6 联合或不联合放疗vs.氟尿嘧啶加放疗治疗局部晚期直肠癌的长期结果：一项多中心、随机Ⅲ期临床研究）[4]
背景：此前Ⅲ期 FOWARC研究结果证明，与氟尿嘧啶联合放疗相比，mFOLFOX6联合或不联合放疗均不能显著改善局部晚期直肠癌患者3年生存率。此次研究结果公布长期DFS和总生存期 (OS) 的数据。
研究结果：中位随访时间9.5年后，氟尿嘧啶加放疗、mFOLFOX6加放疗和mFOLFOX6组分别有56、54和55例患者观察到DFS事件。10年DFS率为55.5%、63.0%和62.8%（P = 0.934）。3组分别有39、38和40例患者报告OS事件。10年OS率分别为66.2%、73.2%和73.0%（P = 0.919）。
李心翔教授表示，该研究未达到阳性重点，三组间DFS率与OS率无显著差异。从该研究结果来看，新辅助放化疗的主要作用是获得R0切除，特别是对于局部进展期直肠系筋膜（MRF）阳性或者无法达到R0切除的患者，仍具有重要价值，通过新辅助放化疗可以提高R0切除率、降低局部复发率及提高保肛率。
李心翔教授谈到局部进展期结肠癌与直肠癌的区别时指出，局部进展期直肠癌新辅助治疗在局部控制的获益较为明确，而对于局部进展期结肠癌患者来说，目前远期的肿瘤学获益并不肯定。可切除结肠癌目前仍以直接手术为主，对于T4b结肠癌患者，鉴于R0切除率低或根部融合成团导致淋巴结清扫困难的情况下，是新辅助治疗的优选人群。目前局部进展直肠癌趋于个体化诊疗模式，包括新辅助去放疗化，采用短程放疗、长程放疗及免疫联合治疗等等多种治疗模式，但无论何种治疗模式，目前新辅助治疗对于局部进展期直肠癌的疗效值得肯定，对于局灶的控制也是必要的。
聚焦生活质量，旨为“活得久”“活得好”
随着目前治疗手段的进步，无论是外科手术还是内科药物治疗，目前越来越聚焦于患者的生活质量，此次ASCO大会上也公布了一项晚期结直肠癌患者生活质量相关的真实世界研究[5]。对于晚期结直肠癌患者来说，治疗的派兵布阵及药物的合理布局至关重要。晚期一线、二线结直肠癌患者的治疗目标旨在快速缩瘤，而三线治疗则注重延长生存的同时，保障患者生活质量。基于FRESCO研究结果，呋喹替尼成功获批上市，并纳入《CSCO结直肠癌诊疗指南》三线治疗Ⅰ级推荐（ⅠA类证据），此次ASCO上公布了一项张俊教授牵头的呋喹替尼治疗转移性结直肠癌（mCRC）的真实世界研究。
Abstract e15557：
Quality of life, effectiveness, and compliance of fruquintinib in the treatment of metastatic colorectal cancer: Results from a prospective real-world study.（呋喹替尼治疗mCRC的生活质量、有效性和依从性：一项前瞻性真实世界研究）
研究纳入了2021年5月至2022年11月期间来自5个中心共70例接受呋喹替尼治疗的患者，旨在探索呋喹替尼治疗mCRC的生活质量。研究结果提示接受呋喹替尼治疗的患者mPFS达4.8个月，且呋喹替尼的处方依从率达到95.91%。
林俊忠教授指出，随着物质生活水平的提高，人文关怀越来越得到临床医生的重视。在晚期结直肠癌治疗中，三线治疗在延长患者生存的目的以外，临床医生也注重保障患者的生活质量。张俊教授牵头的这项真实世界研究中，呋喹替尼治疗组患者mPFS达到4.8个月，带来了良好的生存获益。值得关注的是，95%以上的患者可以遵循处方用药，证实呋喹替尼在临床实际用药过程中，患者的耐受性及依从性良好。
李心翔教授表示，在既往FRESCO研究及FRESCO-2研究中，呋喹替尼治疗组mPFS达3.7个月，为患者带来了良好的生存获益。在上述真实世界研究中，呋喹替尼在临床真实世界中获得了一致性的生存获益。且从处方依从率高达95.91%的结果也可反映出，口服呋喹替尼为mCRC患者带来生存获益的同时能够保障患者生活质量，可作为mCRC三线治疗的优选推荐。
总结
自从在晚期结直肠癌患者治疗中取得突破后，近年来结直肠癌患者的药物治疗研究，逐渐向辅助治疗、新辅助治疗领域拓展。治疗手段也从化疗、放疗逐步向靶向治疗、免疫治疗拓展。在抗肿瘤创新药物及治疗策略的加持下，结合手术治疗不仅为患者赢得了“长生存”机会，更显著的改善了患者的生活质量。
作为全球最负盛名的肿瘤领域专科年会，ASCO年会所公布的研究进展可谓是领域发展的风向标。期待今年ASCO年会上，对于局部晚期患者新辅助策略的探索及去放疗的尝试取得阳性结果。与此同时，更值得注意的是，呋喹替尼对于晚期患者的治疗不仅限于其优秀的疗效与安全性，在药物耐受性及患者生活质量方面，此次研究更新也看到了令人惊喜的结果。
疗效确切，安全耐受，指南推荐，医保可及是保障肿瘤患者接受治疗并取得获益的重要前提。呋喹替尼作为一款经过临床研究与真实世界验证的原研创新药，期待今年呋喹替尼能够依托其优秀的临床研究结果顺利出海，造福全球晚期结直肠癌患者。
专家简介
* 肖像已获专家知情同意
李心翔 教授
复旦大学附属肿瘤医院大肠外二科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO肿瘤微创外科专委会副主任委员
CSCO结直肠癌诊疗指南执笔人
中国初级卫生保健基金会结直肠癌专业委员会主任委员
中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会副主任委员
中国医师协会肛肠医师分会常委
中国医师协会肛肠医师分会大肠癌综合治疗专委会主任委员
中西医结合学会普外专委会直肠癌防治专家委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹腔镜专委会副主任委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肿瘤微创专委会腔镜外科学组组长
国际结直肠癌协会（ICRCC)中国分会副主席
专家简介
* 肖像已获专家知情同意
林俊忠 教授
副主任医师，医学博士，硕士生导师
中山大学肿瘤医院结直肠科主诊教授
普宁市人民医院特聘教授
美国MD Anderson癌症中心访问学者
中华结直肠癌MDT联盟秘书长
广东省抗癌协会大肠癌青委会主任委员
广东省医师协会胃肠外科分会青委会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会常委兼秘书
广东省健康管理学会肿瘤防治专委会常委
全国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组委员
广东省潮人海外联谊会健康委员会委员
广东省抗癌协会生物治疗专委会委员
广东省医疗行业协会微创外科管理分会委员
参考文献：
[1]姚宏伟,李心翔,崔龙,等.中国结直肠癌手术病例登记数据库 2019年度报告:一项全国性登记研究[J].中国实用外科杂志, 2020,40(1):106-110,116.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005- 2208.2020.01.19.
[2]Seymour MT，Morton D.FOxTROT:an international randomised controlled trial in 1052 patients(pts)evaluating neoadjuvant chemotherapy(NAC)for colon cancer.J Clin Oncol.2019;37(15):3504.
[3]Lars Henrik Jensen, Monica Linda Kjaer, Finn Ole Larsen, Abstract LBA3503：Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial. 2023 ASCO Annual Meeting Oral Abstract Session.
[4]Jianwei Zhang, Pan Chi, Ping Lan, Abstract LBA3505：Long-term outcome of neoadjuvant mFOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: A multicenter, randomized phase III trial. 2023 ASCO Annual Meeting Oral Abstract Session
[5]Jun Zhang, Hong-Mei Zhang, Ying-Cheng Lin, Abstract e15557：Quality of life, effectiveness, and compliance of fruquintinib in the treatment of metastatic colorectal cancer: Results from a prospective real-world study. 2023 ASCO Annual Meeting Publication Only
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