亚盛医药耐立克新适应症获批 中国创新药以“全球新”布局国际化

11月18日，在“谈家桢生命科学奖第十六届”颁奖典礼上，亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，以表其在创新药研发领域及中国本土创新医药产业转化方面做出的杰出贡献。杨大俊也是此次获奖者中的唯一企业家。

“谈家桢生命科学奖”已成为中国生命科学领域最具影响力的奖项之一，被誉为“我国生命科学诺贝尔奖”，其瞄准遗传生命科学的最前沿，关注到生命科学本身的研究对产业发展的影响和促进作用。对于这个奖，杨大俊介绍称，一方面是本身对产业发展的重视，另一方面更重要的是这个奖颁给企业家，这其实是代表对企业家背后的企业，对亚盛在整个生命科学、生物医药研发的认可，也包括亚盛第一个上市药耐立克的影响。

亚盛医药开发的耐立克，作为中国首个且目前唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果，为治疗携带T315I突变的耐药慢性粒细胞白血病(CML)患者提供了新的治疗选择。就在11月17日，耐立克又获批新适应症，用于治疗对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病成年患者。

作为“真正意义上的Made in China”的药物，耐立克从实验室研发到临床试验再到市场上市，每一步都在中国完成，并向全球市场迈进，也是我国创新药的一个典范。值得注意的是，亚盛在成立之初就将视野放在全球，在临床研发等方面进行国际化布局。对此，杨大俊称，中国创新药的发展必须走国际化道路，才能拥有更广阔的市场，前提是一定要做到全球新。

有关数据表示，中国创新药市场目前只占全球市场的约10%，走向国际市场的同时，也面临着一系列挑战，包括但不限于国际药品法规的复杂性、不同国家间的市场准入门槛、以及与国际巨头的直接竞争等。但杨大俊表示依旧看好生物医药产业的发展，因为健康是人类的需求，同时必须认识到，生物医药通过不断的创新技术、产品迭代，也能带来是高质量、可持续、更高附加值的经济回报。“不要能总认为生物医药只是一个福利，或者说高科技只是投入，若给一个合理的市场定价及合理的回报，其实是产生更多的是经济效益，而不只是社会效益。”Made in China(中国制造)

2018年，电影《我不是药神》让疾病慢性粒细胞白血病(CML)走进公众视野。《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》显示，CML是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万～2/10万。我国1986至1988年在全国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。

20年前，靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现和迭代，让慢粒成为了和高血压、糖尿病一样的慢性病。患者可以像正常人一样生儿育女、回归工作和生活。

但“耐药”一直是慢粒治疗全球性的主要挑战。有文献指出，许多患者服用不久后会出现耐药现象，已有相关报道称在接受伊马替尼治疗5年后的CML患者中，有24%出现继发耐药。80%的耐药原因是由于BCR-ABL1激酶区的点突变(KDM,Kinase Domain Mutation)，造成伊马替尼不能与其结合。临床数据显示，伴有T315I突变的慢粒患者对所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。

BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，伴有T315I突变的慢粒患者对所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。耐立克首个适应症的获批，攻下了“T315I突变”这一中国慢粒临床治疗中“最难啃的骨头”。

2021年11月，中国创新药企亚盛医药研发的用于治疗携T315I突变耐药CML的BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼(耐立克)获批，这是目前国内唯一获批的第三代BCR-ABL抑制剂。2023年1月，耐立克纳入国家医保目录。耐立克的出现让中国伴T315I突变耐药CML患者用得上药、用得起药，填补了国内临床治疗空白。

尽管T315I突变的困境得以克服，“耐药”的达摩克利斯之剑依然高悬在慢粒患者头顶。目前，仍有20%~40%的患者会在TKI治疗过程中因耐药或不耐受而治疗失败，最终导致疾病进展甚至死亡。

一项随机对照的关键注册II期临床研究(HQP1351CC203)的结果显示，在对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢粒白血病慢性期成年患者中，与对照的现有最佳治疗(Best Available Treatment,BAT)相比，耐立克治疗组的无事件生存期(EFS)显示出统计学上显著意义的改善。

基于此，耐立克新适应症得以获批，这意味着该品种再一次打破了慢粒治疗的耐药困境，这将帮助更广泛的患者更及时的获得更深的缓解与更好的预后，使他们的生存更有保障。

实际上，耐立克也一直获得国际认可，自其临床进展于2018年首次公布，便从未缺席美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)年会。截至今年，更是创下了ASH年会口头报告“六连冠”的耀眼成绩。

在2022年的ASH年会上，亚盛医药以口头报告形式展示了耐立克三项临床研究的最新进展。其中，首次公布的海外数据引起巨大关注，数据表明，耐立克在难治性CML和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的有效性和耐受性良好，即使在ponatinib或asciminib耐药的患者中，亦显现出很强的疗效。这表明耐立克有望成为全球首个能有效克服ponatinib或asciminib耐药的新一代BCR-ABL抑制剂。

今年，耐立克有两项临床研究入选ASH年会口头报告，一项为支持此次新适应症获批的随机对照注册性II期研究(HQP1351CC203)的最新进展；一项为耐立克联合维奈克拉和低强度化疗治疗初治Ph+ALL患者的II期临床试验早期结果。

上市两年来，耐立克在Ph+ALL领域的进展也令人瞩目。今年7月，该品种获CDE临床试验许可，将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ALL患者的注册III期研究。这意味耐立克有望成为国内首个用于一线治疗Ph+ALL的TKI药物，是该产品在这一领域开发的重大里程碑。

除了在血液肿瘤的深度布局，耐立克针对胃肠间质瘤(GIST)的临床开发也在快速推进。

杨大俊强调：“耐立克上市是真正意义上的made in china，我们从最早的实验室发明、最早的专利、最早进入临床前的动物实验到进入临床试验、获批上市，都是在中国第一次发生，然后又从中国走向世界。我们在同行最认可、最重要的血液年会上有连续六年获得口头报告，这是得到国际认可很重要的标志。”创新药需要国际化布局

值得注意的是，从亚盛医药成立以来就在做国际化布局。

“亚盛始终坚持两点：一是真正的原创。二是瞄准全球市场。我们做的产品按照药监局的定义都是一类新药；做的都是很重要的靶点但是又很少人做的，属于门槛很高的。这样的产品在中国或者全球，如果做上市，要么是第一、要么是最佳。这是我们最重要的优势，也是我们一直追求的目标。未来亚盛希望通过在中国和美国开展的临床试验，真正的通过临床试验证明它安全有效，通过监管部门批准上市。”

实际上，目前我国生物医药已从仿制1.0时代迈向了创新为主导的新阶段。本土企业自主创新成果在2021年集中落地，自研新药占比高达35.8%，与进口新药齐平。另据毕马威《中国药企出海白皮书》(下称《白皮书》)中数据显示，即使是以60亿美元中国市场总收入(2021年)继续稳坐中国处方药市场第一把交椅的阿斯利康来说，中国市场也仅占其总收入的16%。而走出去，即是五倍甚至十倍的市场。

2022年颁布的《“十四五”医药工业发展规划》也指出，中国医药要不断走向深层次国际化——医药出口额保持增长，培育一批世界知名品牌、形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重更高的大型制药企业。

《白皮书》指出，中国的创新药市场仅占全球约10%市场。为此，从长远来看，走向国际市场也是本土药企未来能够在全球药物创新中拥有话语权的关键所在。对此，杨大俊表示，亚盛生物从2009年成立以来的布局，就是要做全球范围的创新药。

“创新药必须是全球的基因，全球的专利保护，全球的市场。全球市场是最大的市场，同时也可以让更多患者获益。除此之外，今年是中国改革开放45周年，我们对国际更加开放，更加接轨，国外的药就可以更快进入中国，中国的药也可以同时走向世界。在这样一个大格局下，一个真正创新的药企，必须定位是一个全球的专利和全球的市场。”杨大俊指出。

定位全球意味着全球竞争，激烈程度不可同日而语。中国的创新药在全球布局的过程中即使万事俱备，也难免遭受挫折。

由于大部分国家都认可FDA批准的临床和上市，因此药品全球布局的先决条件是药物试验数据经FDA等权威机构的严格认证和获批。这就要求中国企业在临床实验阶段就要按照国际标准进行，最好同时推进国外临床试验，从而得到安全有效的数据以获得FDA批准。

对此，杨大俊表示：“中国加入ICH之后，和国际接轨，使我们的法规方面尽可能做到与全球一致，一方面对我们的临床试验提出了更高的要求，另一方面也提高了我们的效率，使得一套方案、一套数字，就能够满足两边的要求，不用浪费时间和资源。”

除此之外，以国际标准进行临床试验还涉及后续的药品全球专利保护问题。由于药品专利原创性和保护的法规在每个国家都是独立存在的，所以容易存在药品专利在中国可以申请而在其他国家不能申请的情况。因此，“必须有全球布局的专利保护”，才能有机会让更多中国生物医药产品获得FDA批准上市以及进军国际市场。

虽然发展过程可能不会一帆风顺，但杨大俊表示一直看好健康产业的发展。受全球人口老龄化、居民患病比例增加等因素影响，全球医疗费用支出不断增加。随着人们对于健康标准的不断提高，医疗健康产业会在相当长的时间内保持持续增长状态。

根据statista数据，近年来，全球医药市场经历了显著增长。2022年，全球医药市场总额预计为1.48万亿美元，这比2021年市场估值1.42万亿美元略有增长。头豹数据显示，中国医药行业市场规模2020年达到1.6万亿元，预计整体以CAGR6.8%增长，2025年预计扩增至2.3万元。

“人类对健康的追求是不会变的，现在平均寿命越来越长，意味着老年相关的疾病越来越多，这方面需求肯定越来越大。我们看到我们技术的进步、投入、学生、研究人员、文章、专利都是全球领先的，这方面一定会转化成高科技的产品。因此，从长期肯定看好生物医药行业。”杨大俊指出。

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