信达、君实和百济“出海”接连受阻，FDA的“魔性”阻碍理由|FDA_新浪财经

　　2022年是中国医药创新国际化的大年，然而诸多企业在“出海”路上碰壁。国内三家领先的创新药企业--信达生物、君实生物、百济神州的抗PD-1药物，从去年年底开始，陆陆续续向美国FDA递交了上市的申请。

　　但是，FDA给到的反馈却始终是拒绝或者延期再审，拒绝的理由也没有较大差别，这些理由仿佛魔咒般笼罩在国内企业身上。

　　那么国内接一连二”的失败意味着什么？究竟是药品本身存在着问题？还是FDA刻意“刁难”呢？

　　三轮被拒

　　第一轮被拒的是信达生物

　　今年2.11号信达生物那场轰轰烈烈的OADC听证会仍历历在目，打响国产PD-1出海第一枪，信达不怂，瞄准了全球无论中美的大瘤种-非小细胞肺癌，还是一线，准备基于Orient-11结果冲击美国市场，可惜FDA并未买单。

　　给出三个强大且无法挽救的理由：

　　国际多中心临床试验(MRCT)问题，换句话说，中国人群数据是否可以代表美国人群数据；

　　对照组问题，美国的标准治疗已经为”帕博利珠单抗±chemo”，而Orient-11选择了化疗作为对照组；

　　终点选择问题，FDA批准NSCLC1L适应症都是基于OS获益，而Orient-11用了PFS作为主要终点。

　　第二轮被拒，发生在君实生物身上

　　Coherus Bio Sciences和君实生物的Toripalimab在鼻咽癌方面得到了FDA的拒绝。不过在完成FDA要求的质量流程变更后，两家公司已经重新提交了该药物，FDA已将Toripalimab生物制剂许可申请（BLA）的目标判定日期定为2022年12月23日。

　　FDA早些时候表示，BLA重新提交的审查时间表为六个月，因为需要在中国进行现场检查，这又牵扯到了新冠相关的旅行限制（COVIDtravelconstraints）。

　　如果获得批准，Toripalimab将成为美国第一个也是唯一一个用于鼻咽癌的免疫肿瘤学药物。

　　而Coherus已经计划于2023年第一季度在美国发售Toripalimab，前提是需要在年底获得批准。

　　第三轮则是百济神州

　　2021年9月13日，百济神州向FDA递交了PD-1抗体替雷利珠单抗二线治疗ESCC的上市申请，PDUFA(处方药使用者费用法案)日期为2022年7月12日。

　　但是，由于新冠相关的旅行限制，FDA无法在中国进行必要的检查。因此，FDA推迟了对申请最终判定，直到检查完成。但目前看来，百济神州的获批之路，不容乐观。虽然是延期，但是FDA给到的态度其实是比较强硬的。FDA明确表示，提交的研究必须是全球性的，有适当数量的美国患者，并且使用的护理标准必须按照美国的护理标准来进行。

　　在这之后不久，诺华发布了2022年半年报，其中，关于PD-1替雷利珠单抗的一项内容进展引起了国内医药界的关注。诺华称，根据美国食品与药品监督管理局（FDA）的反馈意见，诺华将放弃该药物单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的美国上市申请计划。由于该药物系由百济神州原研，2021年1月，百济神州以22亿美元的总价将该药品在美国等海外地区的商业化权益授权予诺华，因此，这一反馈意见也意味着，又一款国产PD-1，在NSCLC这一适应症上，出海失败了。

　　至于为何被拒，对此，诺华首席执行官在电话会议中给出了答案。在和FDA沟通后，FDA认为百济神州对于非小细胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人数方面和用药标准方面不能充分反映美国的情况。

　　国内PD-1出海屡屡失败意味着什么？

　　信达、君实和百济作为我国创新药领域的领先企业，“出海”却接连受阻，而FDA拿”按照美国的护理标准来进行”、“适当数量的美国患者“、“新冠相关的旅行限制”（多种因素存在，像是各国的防疫政策）这三大理由来“卡”中国制药企业已经不下三回了。对于后来者而言，如何让FDA讲不出这三个“魔性”理由，是创新药企业想要出海所需要思考的重要问题。

　　而国内创新药出海屡屡失败，一方面是FDA对国内药企出海产品要求高。按照FDA此前对信达生物的要求，新PD-1要想在美国上市，就需要和现有标准疗法一较高下。而K药在美国获批了几十个适应症，同适应症的产品想要获批须得翻越K药这座大山。另一方面，目前，国内创新药如何在海外进行临床试验仍处于摸索期，这些失败的案例，本质上体现的是国外成熟市场对中国临床试验质量的质疑。

　　而为了能在美国获批，国内部分企业选择了小适应症来申报。因为，在美国，小适应症因研发的药企较少，总体处于缺少药品供应的阶段，因此在审批上，可能会比大适应症更容易通过一些。此外，申报小适应症的另一重要益处在于不用跨越K药大山，无需与K药进行头对头临床试验。尽管小适应症是PD-1后来者逆袭的最佳途径，但随着国内PD-1竞争日益激烈，小适应症也会有诸多药企来卷，PD-1在美国上市的路也将越来越难。

　　结语

　　对于国内创新药企而言，面对PD-1内卷程度加剧，FDA审批收紧，国内创新药龙头企业碰壁的现状，如果希望自己的产品走出国门，无疑要时刻注意临床格局的变化，与FDA保持沟通进行临床设计。要从体现产品的创新性，满足未被满足的临床需求、提高药物可及性、改进工艺、适应证选择、提高安全性疗效性等多个维度，提高自己的产品。

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