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“种子选手”接连冲刺上市：国产新冠口服药能否后来居上？
来源丨21新健康
作者/季媛媛
继先声药业先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）新药上市申请（NDA）获国家药监局（NMPA）以药品特别审批程序受理后，1月17日，君实生物宣布，NMPA已受理公司旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物氢溴酸氘瑞米德韦片（产品代号：VV116/JT001）新药上市申请（NDA），用于新型冠状病毒感染（COVID-19）的治疗。
VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，能够以三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻断子代病毒的复制，从而实现抗病毒的作用。临床前研究显示，VV116对包括奥密克戎在内的新冠病毒原始株和突变株表现出显著的抗病毒作用，且无遗传毒性。
有证券机构医药行业分析师对21世纪经济报道分析指出，目前，尽管国内已有三款新冠口服药获批上市，但包括药物安全性、有效性、可及性等多种因素导致药物的应用受限，因此还需要研发更多疗效及安全较高的治疗药物。从现有的研究结果来看，VV116具备强劲的商业化潜力，这款药物有望为我国乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治疗选择。
“新冠疫情感染率的控制仍旧将以疫苗为主，未来整体新冠口服药的研发仍将以降低死亡率为首要的目标，同时最大程度上减轻症状。近期的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究，而新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。”该分析师说。
VV116疗效究竟如何？
根据君实生物官方资料，2021年11月，VV116的新药临床试验申请（IND）获得NMPA批准。随后开展的3项I期临床研究显示，VV116表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速。
一项VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（PAXLOVID）用于伴有进展为重症（包括死亡）高风险因素的轻中度COVID-19患者早期治疗的III期临床研究（NCT05341609）主要终点达到设计的非劣效终点，相比PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短（4天 vs． 5天），安全性方面的顾虑更少。该研究成果获得全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影响因子：176.079）发表。
2022年10月21日，一项在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者中评价VV116有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究（NCT05582629）完成首例患者入组及给药。该研究由浙江大学医学院李兰娟院士牵头，在全国32家中心开展。该研究已完成方案预设的期中分析，经独立数据监察委员会（IDMC）判定已达成方案预设规定的主要有效性终点。关于详细的研究数据，君实生物方面称将在后续公布。
针对VV116的治疗效果，中科院院士丁健教授曾在解读VV116 “头对头”辉瑞Paxlovid临床试验结果时指出，抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台“二十条”优化措施和疫情防控“新十条”，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。
“RNA复制酶作为病毒转录复制的核心组件，是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，且其功能在病毒变异中高度保守，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，该项VV116与Paxlovid口服治疗Covid-19比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗奥密克戎变异株感染患者的有效性和安全性。”丁健教授说。
中日友好医院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬教授也指出，突发公共卫生事件下开展临床试验本身就面领诸多困难，尤其是需要与疫情抢时间，在暴发窗口期完成新药的效力验证，最为关键的就是快。这样的临床试验结果将为后续该传染病再次暴发或者大流行提供重要的参考价值。
不过，此次关于VV116究竟何时进入临床应用，君实生物方面并未做出相关回应。
国产新冠口服药竞争加剧
根据21世纪经济报道记者梳理，目前，全球已经上市的主要新冠治疗药物包括辉瑞的Paxlovid（口服），默沙东的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真实生物的阿兹夫定（口服）等。上市申请获得NMPA受理的企业包括君实生物及先声药业，此外，国内还有10多个处于临床研发阶段的新冠口服药，涉及企业包括开拓药业、亚盛医药、众生药业、歌礼制药、云顶新耀、绿叶制药、复宏汉霖、神州细胞等。
安信证券认为，根据药企相关新冠药物的临床开发进度，上半年将有多个药物获批上市。总的来看，先声药业SIM0417、君实生物VV116、众生药业RAY1216成为了业内看好的种子选手 。
其中，先声药业SIM0417研发进度已经处于国内3CL靶点领先位置，且研究数据显示，SIM0417对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。
同时，众生药业为国内第二家获批III期临床的3CL靶点小分子新冠药物，华鑫证券1月3日研报指出，III期临床试验主要终点为28天临床症状的持续改善，考虑到作为新冠治疗用药可纳入药监局的特别审批程序上市， 预计2023年Q1将完成III期临床试验及EUA申请相关工作 。
至于此前与君实生物几乎处于同一起跑线的开拓药业普克鲁胺也备受关注。重庆市肿瘤医院泌尿外科主任医师罗宏在接受21世纪经济报道记者采访时表示，普克鲁胺在治疗新冠方面的不错效果，它主要是通过下调ACE2和TMPRSS2减少病毒感染宿主细胞，以及免疫调控。在这次新冠暴发的时候，我们也在观察该药物的安全性。毕竟，任何药物应用于新冠治疗，安全性也是主要考虑问题，还有是否会导致对雄激素的抑制，是否有生殖安全性问题。
“我们在对抗雄药物的研究发现，普克鲁胺作用的是雄激素受体，而非对雄激素进行抑制，甚至在临床上观察到短期类似普克鲁胺新型抗雄药物还会带来雄激素的上调，新型抗雄药物深度抑制雄激素受体，导致雄激素一定程度的上调，理论上是成立的，所以短期用药更不会引起生殖毒性。即便针对前列腺癌晚期患者，普克鲁胺药物的长期使用其安全性也是良好的。 ”罗宏教授说。
据悉，开拓药业已完成在美国等国家进行的普克鲁胺治疗轻中症新冠患者III期全球多中心临床试验，结果显示普克鲁胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前开拓药业正在积极推进普克鲁胺在中美等国家的紧急用药批准/紧急使用授权（EUA）。
目前，在投入大量资金布局后，新冠治疗药物的市场前景也成为业内外人士关注的重点话题。
CIC灼识咨询总监刘立鹤对21世纪经济报道记者表示，在这样的流行趋势下，临床上对新冠药物的潜在需求会持续增长，并且需要机制和疗效的创新改进以降低死亡率的数据，同时也需要为奥密克戎以外的其他类型的毒株做准备。
那么，对于临床试验进展相对较缓慢的企业而言，应该如何紧抓市场布局？上述分析师指出，变异病毒株的流行造成全球住院患者数持续攀升，全球中、重度住院患者高危人群对抗新冠病毒药物有长期、刚性的需求。
“新冠口服药的整体研发仍将以降低死亡率为首要目标，同时最大程度减轻症状。未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。”刘立鹤强调。
责任编辑：常福强
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