Nature | 深入剖析IgE介导的FcεRI激活：过敏反应背后的分子机制

转自：浩欧博(97.150, -1.93, -1.95%)（维权）

过敏前沿学术文献分享

《Nature》杂志，2024年10月刊；IF=49.962

链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8

导读

2024年10月23日23时，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(Nature)上发表了题为《IgE介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。

该文章聚焦于IgE（免疫球蛋白E）与其高亲和力受体FcεRI的作用机制，通过先进的冷冻电镜技术深入揭示了IgE与FcεRI结合过程中受体的结构变化及其功能性影响。研究显示，FcεRI在未与IgE结合时主要以二聚体形式存在，而一旦与IgE结合，则转变为单体状态，激活了一系列与过敏性反应相关的基因。

过敏性疾病的高发使得过敏原检测和有效治疗变得尤为重要。本文通过对IgE与FcεRI受体结合的分子机制的详细研究，不仅阐明了过敏原检测的分子基础，还揭示了新的治疗靶点，为未来开发更精准的抗过敏疗法提供了理论依据。这项研究的发现为改善过敏原检测的精确度、分析过敏性反应的风险以及开发新型抗过敏药物开辟了新的方向，为过敏性疾病患者带来福音。

引言

过敏性疾病，如过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘以及食物药物过敏，已成为全球范围内愈加严峻的公共卫生问题，30~40%的人群遭受过敏困扰。IgE（免疫球蛋白E）作为过敏反应中的关键抗体，依赖其与FcεRI（高亲和力IgE受体）的结合，启动过敏反应中的多种细胞级别事件，包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化和脱颗粒反应。然而，IgE-FcεRI结合的具体分子机制以及不依赖抗原的FcεRI活化方式，直到最近才有所揭示。本文将对这项研究的重要发现进行详细解读。

图：IgE介导的过敏反应示意图

1. IgE与FcεRI：过敏反应的关键角色

在过敏反应中，IgE通过FcεRI与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面结合。FcεRI由一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基组成，其中α亚基负责结合IgE的Fc片段，而β和γ亚基则含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），负责下游信号传递。一旦IgE结合FcεRI，便可通过抗原交联激活细胞，释放组胺、前列腺素和白三烯等过敏介质，从而引发急性过敏反应。

2. FcεRI的二聚体结构和IgE结合前的静息状态

通过冷冻电镜技术，研究人员发现FcεRI在IgE结合前主要以二聚体形式存在。FcεRI的α、β和γ亚基通过跨膜结构域形成四螺旋束，从而稳定二聚体结构。在该状态下，FcεRI的ITAM区域被掩盖，无法轻易被下游激酶识别，处于一种相对“休眠”的状态。因此，未结合IgE的FcεRI二聚体被认为是一种非活性或静息态，为IgE结合后的激活提供了结构基础。

图：IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型

3. IgE结合触发的FcεRI二聚体解离与下游信号激活

当IgE与FcεRI结合时，FcεRI的二聚体结构解离成两个单体，每个单体分别结合一个IgE分子。此解离过程使得FcεRI的ITAM区域暴露，更容易被下游激酶识别并磷酸化，从而启动快速的信号级联反应。这一机制解释了IgE在无抗原存在的情况下，如何通过调节FcεRI二聚体的解离，来引发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活和存活。

图：IgE结合诱导FcεRI二聚体向单体转变

4. 胆固醇的作用：稳定FcεRI二聚体的分子支持

研究还发现，FcεRI二聚体的稳定性可能依赖于跨膜结构域中的胆固醇分子。胆固醇嵌入在FcεRI的跨膜结构中，为二聚体的形成和稳定提供支持。突变试验表明，移除胆固醇结合位点的突变体FcεRI更倾向于形成单体，这提示胆固醇在维持FcεRI二聚体的结构完整性方面具有重要作用。

5. FcεRI二聚体解离的功能意义：过敏性基因的转录激活

FcεRI二聚体的解离不仅仅是一个结构变化，它直接影响了下游的基因转录反应。在RBL-2H3细胞（大鼠嗜碱性白血病细胞）中，IgE与FcεRI的结合显著提升了Egr1、Egr3和Ccl2等基因的表达水平，这些基因在免疫应答和细胞迁移中发挥重要作用。例如，Egr1在IgE介导的肥大细胞存活中扮演关键角色，而Ccl2则有助于细胞的迁移和定向趋化。

6. IgE-FcεRI复合物的潜在治疗靶点

IgE介导的FcεRI活化机制不仅揭示了过敏反应的基本原理，还为抗过敏治疗提供了新的视角。通过阻断FcεRI二聚体解离或干扰其胆固醇依赖的稳定机制，有可能降低IgE介导的过敏性基因表达，从而抑制过敏反应的发生。未来的研究有望开发出靶向FcεRI结构的药物，以特异性地调节IgE-FcεRI介导的信号通路，为过敏性疾病患者带来新的治疗选择。

要点提炼

该文章的重要发现，对于过敏原检测和过敏性疾病的治疗有什么里程碑式的意义？

1. 新的IgE检测价值   

该研究揭示了IgE（免疫球蛋白E）与FcεRI（高亲和力IgE受体）结合的结构变化。通常，IgE与FcεRI的结合是检测过敏的重要方法。通过最新的冷冻电镜技术，这项研究发现，FcεRI在与IgE结合前是以一种“二聚体”（两个FcεRI分子连接在一起）形式存在，这使它处于“休眠”状态，不会触发过敏反应。

一旦IgE与FcεRI结合，这种“二聚体”结构会解开为两个“单体”（每个FcεRI分子各自连接一个IgE分子），暴露出关键的信号区域。这种结构变化的揭示，意味着未来IgE检测可以更精准地识别是否存在特异性的IgE-FcεRI结合，有助于更准确地分析过敏反应发生的风险。

2. 抗过敏治疗的新靶点

这项研究指出，在FcεRI的跨膜区域中发现了胆固醇分子，而这些胆固醇在稳定二聚体结构中起到关键作用。通过阻断胆固醇结合位点或者干扰FcεRI的二聚体解离，可以影响IgE的信号传导，减少过敏反应的触发。换句话说，未来或许可以开发靶向胆固醇结合位点的药物，来抑制或减少过敏反应的发生。

3. 过敏反应的基因调控发现

该研究发现，当IgE与FcεRI结合导致二聚体解离后，会激活一些特定的基因，如Egr1、Egr3和Ccl2。这些基因的激活能够帮助免疫细胞（如肥大细胞和嗜碱性粒细胞）存活和迁移。这意味着IgE-FcεRI通路不仅仅引发了即时的过敏反应，还可能在慢性过敏性炎症中发挥重要作用，这为过敏性疾病的长期治疗提供了新的思路。

4. 潜在的治疗新思路

当前的抗过敏药物（如奥马珠单抗）是通过直接中和IgE来降低过敏反应。然而，新的发现提示，通过抑制FcεRI的二聚体解离或者干扰胆固醇的结合，可能能够提供新的治疗路径，尤其对传统疗法无效的患者可能更有效。

结语

这项研究通过揭示IgE介导的FcεRI激活的分子机制，为理解过敏反应提供了宝贵的结构生物学依据。IgE结合导致的FcεRI二聚体解离过程，不仅开启了下游信号传导，还对肥大细胞和嗜碱性粒细胞的功能产生了深远影响。这些发现为未来的过敏治疗提供了潜在靶点，或将推动抗过敏疗法的创新发展。在全球过敏问题日益严峻的今天，这项研究无疑具有重要的临床意义。

（转自：浩欧博）

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