转自：泰格医药
近些年，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂因其卓越的减肥效果强势出圈，成为公众谈论的焦点。当GLP-1R激动剂在减肥界打得如火如荼的同时，这些激动剂在心血管保护方面的潜在作用也让人们倍感振奋。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是目前研究最广泛的肠道激素之一，多种作用于其受体的GLP-1R激动剂被批准用于治疗2型糖尿病（T2DM），更是有药物已经获批治疗肥胖。
天然的GLP-1和GLP-1R激动剂通过与胰岛β细胞、δ细胞和α细胞上特定GLP-1R发生互作，从而增强胰岛素、生长抑素的分泌，抑制胰高血糖素的释放。从具体功能来看，GLP-1R激动剂有助于降低血糖和血压、减少体重、减少乳糜微粒的分泌等。
GLP-1R激动剂的常见副作用包括恶心、腹泻、呕吐和胆结石、胆囊炎等胆囊疾病，这些副作用通常随时间推移减轻。由于肠道分泌的GLP-1容易被二肽基肽酶4（DPP4）迅速降解，这促使了开发DPP4抑制剂用于2型糖尿病的治疗。
GLP-1和GLP-1R激动剂作用于胰岛细胞、胃排空和中枢神经系统以改善葡萄糖稳态，同时减少食欲和体重，降低脂肪组织和炎症，从而导致血压下降。图中展示了GLP-1R激动剂的主要不良事件。
作为新型降糖药，GLP-1R激动剂必须接受“护心”挑战。
由于2型糖尿病患者的心血管事件发生风险是非糖尿病群体的大约三倍，因此2型糖尿病被视为“心血管风险等同症”。此外，有临床证据指出，部分降糖药物可能对心血管健康产生负面影响。因此，自2008年起，美国食品和药品管理局（FDA）要求对已获批的2型糖尿病药物进行心血管结局试验（CVOT)，主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中三个主要不良心血管事件（MACE）。
去年，多伦多大学西奈山医院的Daniel J. Drucker在Nature Reviews Cardiology发表了综述文章[1]，全面回顾了GLP-1R激动剂的CVOTs数据，这些数据普遍显示出积极的结果。文章进一步探讨了GLP-1R激动剂在心脏保护中可能的作用机制，以及在高血压、冠心病、中风和心力衰竭等心血管疾病中的应用前景，并总结了基于GLP-1R激动剂的前沿治疗策略。
论文首页截图GLP-1R激动剂经得起“心”的检验
自2005年首次批准用于临床以来，GLP-1R激动剂的种类和应用逐渐扩展，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。阿必鲁肽曾一度上市并显示出降低MACE发生率的效果，但因市场接受度不高而最终撤市。
至今，已有八种GLP-1R激动剂在2型糖尿病患者中完成CVOTs，其中五种药物显示出了减少三大MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性卒中）的效果。
首次报告CVOTs取得积极结果的GLP-1R激动剂为利拉鲁肽。2016年的LEADER试验共纳入9340名患有2型糖尿病和至少一种心血管疾病的患者，随访时间平均为3.8年。结果显示利拉鲁肽组的MACE发生率为13.0%，低于安慰剂组的14.9%，在减少心血管死亡方面表现优异。
SUSTAIN-6试验评估了司美格鲁肽的心血管效益，共纳入3297名2型糖尿病患者，治疗时长两年。结果显示，司美格鲁肽组和安慰剂组的MACE发生率分别为6.6%和8.9%。司美格鲁肽虽未显著降低心血管死亡率，但显著减少了非致命性卒中发生率，并显示出减少非致命性心肌梗塞的趋势。
Harmony Outcomes试验共纳入9463名患有2型糖尿病及冠状动脉疾病的患者，随访期中位数为1.5年，阿必鲁肽组和安慰剂组的MACE发生率分别为7%和9%，阿必鲁肽在减少非致命性心肌梗塞方面表现出显著获益。
REWIND试验共纳入9901名患有2型糖尿病并伴有心血管病史或心血管风险因素的患者，在平均5.4年的随访期中，度拉鲁肽组的MACE发生率为12.0%，安慰剂组为13.4%，度拉鲁肽在降低非致命性卒中发生率方面效果显著。
AMPLITUDE-O试验共纳入4076名有心血管疾病史的2型糖尿病患者，在1.81年的随访期间，GLP-1R激动剂Efpeglenatide组的MACE发生率为3.9事件/100人年，安慰剂组为5.3事件/100人年。
以上试验结果支持新型GLP-1R激动剂在管理糖尿病患者心血管疾病中的使用，但在减少特定MACE方面显示出一定差异。其他CVOTs如ELIXA试验、EXSCEL试验和FREEDOM试验中，未观察到利司那肽、艾塞那肽（两种给药方式）对2型糖尿病患者的MACE明显改善，这可能与试验的设计、样本大小和药物药效维持有关。
在CVOTs中，GLP-1R激动剂已被证明可降低2型糖尿病患者的主要不良心血管事件发生率，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡。
除了治疗2型糖尿病，利拉鲁肽和司美格鲁肽这两种GLP-1R激动剂已被批准用于超重且有合并症的人或肥胖症患者（BMI>30 kg/㎡）的体重管理，并且在这类患者群体中进行了CVOTs。
SCALE试验结果显示，利拉鲁肽治疗可以降低超重或肥胖症患者的血压和血脂水平。不过这些患者通常年龄较小、心血管风险较低，无法就心血管安全性得出明确结论。
司美格鲁肽在STEP 1和STEP 4试验也显示能够改善这类患者群体的心血管风险因素。另外，SELECT试验针对性地评估了司美格鲁肽在45岁以上的超重或肥胖但没有2型糖尿病的患者中的心血管安全性，共纳入17605名患者，平均年龄61.6岁，结果于近日刚刚公布于《柳叶刀》期刊[2]，显示相比于安慰剂治疗司美格鲁肽与MACE减少28%相关。
这些围绕利拉鲁肽、司美格鲁肽展开的CVOTs结果指出，新型GLP-1R激动剂对超重或肥胖患者可能同样具有心血管保护作用。
值得注意的是，体重减轻可能是GLP-1R激动剂改善心血管结果的一个因素，并非GLP-1R激动剂“护心”的真正秘籍。因为阿必鲁肽的Harmony Outcomes 试验以及其他GLP-1R激动剂临床前研究结果显示，GLP-1R激动剂在没有体重减轻的情况下仍对心血管健康具有效益。
GLP-1R激动剂保护心脏的机制
既然不是依赖于体重减轻的效果，GLP-1R激动剂保护心脏的真正机制究竟是什么？
依据当前的证据，研究人员认为GLP-1R激动剂通过直接和间接的方式对心脏实施保护。
一方面，已有研究表明，GLP-1R在人类心脏的心房和心室中均有表达，因此GLP-1R激动剂可能直接作用于心脏中的GLP-1R并进行调节。然而，由于心脏中GLP-1R实际表达水平非常低，加之缺乏对心脏中GLP-1R的细胞定位检测手段，以及小鼠与人类的生理功能明显差异，GLP-1R直接作用于心脏的具体机制我们只知其一不知其二，有待进一步挖掘。
GLP-1R激动剂对心脏健康的间接作用是通过抗炎和降低脂质来实现的。在免疫系统中，GLP-1R主要在肠道上皮内淋巴细胞中表达，其缺失会导致肠道微生物组成改变和对结肠炎症的敏感性增加；GLP-1R激动剂还可能通过作用于中枢神经系统减少食欲和体重，从而降低肝脏脂肪变性改善血脂水平，维护心血管健康。未来有必要开展更深入的研究，以理解其中的机制。
GLP-1R激动剂保护心脏的直接和间接机制可能包括：作用于中枢神经系统减少食欲、改善肝脏脂肪变性和血脂水平、作用于血管改善血流、保护肾功能、作用于心脏预防心肌梗塞或减小梗塞面积等。
GLP-1R激动剂对特定心血管不良事件的改善
GLP-1R激动剂可以增加心率并降低血压，这一效果在患有高血压的人群中尤为显著，与血糖降低或体重无关。在DURATION-1试验中，艾塞那肽治疗一年后，患者的血压降低了多达6 mmHg，近半数患者在研究结束时收缩压（SBP）恢复至正常水平；另一项试验中，利拉鲁肽可降低肥胖但不患有2型糖尿病的患者血压，SBP降低4.6 mmHg。而且CVOTs结果显示，GLP-1R激动剂与标准护理（包括降压药）联合使用时，常能将血压进一步降低2-3 mmHg。
GLP-1R激动剂的降压效果可能有助于改善一些2型糖尿病患者的心血管结局，不过在几项CVOTs中可以观察到部分GLP-1R激动剂的降压效果相对较小，LEADER试验中利拉鲁肽降低1.2 mmHg，REWIND试验中度拉鲁肽降低1.7mmHg，Harmony Outcomes试验中阿必鲁肽降低仅0.67 mmHg，这提示血压的降低可能并不是主要的心血管益处来源。
改善心肌梗死方面，在几项CVOTs（如LEADER、SUSTAIN-6和Harmony Outcomes）中，GLP-1R激动剂能够显著降低非致命性心肌梗死的发生率，综合来看GLP-1R激动剂可将致命性和非致命性心肌梗死的发生率降低10%。这种效果需要患者接受12个月及以上的GLP-1R激动剂治疗后才会显现，可能与动脉粥样硬化性心血管疾病的进展减缓，或心肌缺血再灌注损伤及随后的梗塞面积减小有关。
其中，GLP-1R激动剂的抗动脉粥样硬化效果可能得益于其抗炎作用，例如在患有2型糖尿病和肥胖症的患者中，艾塞那肽治疗12周可降低促炎因子在血液中的水平。临床前小鼠实验结果显示，GLP-1R激动剂可以抑制动脉粥样硬化斑块的进展，并改善动脉斑块的稳定性，包括降低炎症因子的表达和减少巨噬细胞的浸润，同时也增加斑块中抗炎的M2型巨噬细胞数量。
另一方面，临床前研究结果提示，GLP-1R激动剂能够改善血流能力，通过降低心肌细胞凋亡和优化心肌的能量代谢来预防小鼠、大鼠、兔和猪的心肌缺血再灌注损伤。但是在动物实验中观察到的这些保护作用无法直接推广到人类，临床结果显示，虽然在一些特定情况下，GLP-1R激动剂如艾塞那肽和利拉鲁肽可以减少心肌梗塞大小并改善左心室射血分数（LVEF），但它们在临床上的有效性仍有限，获益程度很小，目前的证据不足以支持在急性心肌缺血时使用GLP-1R激动剂作为辅助治疗。
关于卒中，一项研究对八个心血管结果试验进行了荟萃分析，提示GLP-1R激动剂在2型糖尿病患者中降低了总体卒中发生率和缺血性卒中发生率，但对出血性卒中没有影响。GLP-1R激动剂降低卒中风险的机制尚不完全清楚，但可能与其降低血压、血脂水平、炎症、血糖的功效间接相关；临床前研究表明GLP-1R激动剂具有直接的神经保护作用，这在实际临床应用中的效果和机制还需要更多研究来验证。
心力衰竭是CVOTs中的次要终点。尽管个别试验结果存在差异，但对超过六万名2型糖尿病患者的荟萃分析（不包括FREEDOM试验）结果显示，GLP-1R激动剂能将患者心力衰竭住院率降低11%。临床前研究提出了几种GLP-1R激动剂减轻心力衰竭的机制，包括减少心肌炎症和心肌细胞凋亡，以及提升心肌能量代谢。
GLP-1R激动剂在心力衰竭中的作用和潜在机制。
需要注意的是，一些小型研究表明，天然的GLP-1可能对心力衰竭患者有益，但在临床使用的GLP-1R激动剂中未能广泛复现这些结果。例如LEADER试验中利拉鲁肽减少了心力衰竭患者的心血管死亡和住院率，但在FIGHT和LIVE试验中，对于更严重的心力衰竭患者（平均LVEF分别为25%和35%），利拉鲁肽治疗未见效果，反而与2型糖尿病患者的心力衰竭死亡率、再住院率增加或者室性心动过速、房颤增加相关。因此，对于左心室功能严重减退的患者，使用GLP-1R激动剂治疗可能不会带来益处，甚至可能由于心率增加引起的房性心动过速而增加心血管风险。
GLP-1R激动剂的新玩法
替尔泊肽是一种GIP/GLP-1双受体激动剂，目前被认为是治疗2型糖尿病和肥胖症最为有效的GLP-1类药物之一，今年在我国依次双收这两种适应证的批准。SURPASS试验共纳入超过13000名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，正在展开对替尔泊肽的心血管安全性评估，初步分析表明替尔泊肽能显著降低全因死亡风险和MACE（心血管死亡、心肌梗死、卒中和不稳定型心绞痛住院）；同时，正在进行的SURMOUNT-MMO试验也评估了替尔泊肽对肥胖症患者心血管结局的影响。
其他GLP-1类疗法也在如日中天地开展，包括胰高血糖素/GLP-1双受体激动剂（例如Cotadutide、Mazdutide、Pemvidutide）、胰高血糖素/GLP-1/GIP三重受体激动剂，主要针对肥胖症和非酒精性脂肪肝炎。一些新的小分子GLP-1R激动剂也在临床研究中取得进展，如Danuglipron、PF-07081532、Orforglipro。
此外，GLP-1类疗法与其他疗法的组合也不断碰撞出新的火花，司美格鲁肽与长效胰淀素类似物Cagrilintide联合治疗，能够比单药更有效地控制糖尿病和肥胖症患者的血糖和体重。
诚然GLP-1类药物被证明具有降低血压、血脂、体重、炎症水平等潜在益处，但我们自始至终必须对其心血管安全性进行严格评估。
小结
基于当前的临床试验和真实世界数据，GLP-1R激动剂在预防2型糖尿病患者心血管事件方面显示出显著效果。
目前相关研究集中在2型糖尿病患者中进行，未来的试验有望揭示GLP-1R激动剂在非糖尿病但有动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的潜在益处。同时，随着精准医学的发展，我们或将能够确定哪些患者对这些药物的代谢和心血管保护作用反应更强。
另外，GLP-1R激动剂在肥胖或非酒精性脂肪性肝炎患者中的心血管安全性需要更多研究进行确认。令人安心的是，SELECT试验报来捷讯，根据其近日公布于《柳叶刀》上的最新结果以及可接受的安全性来看[2]，支持在常规治疗的基础上使用司美鲁肽来减轻超重或肥胖症伴有动脉粥样硬化性心血管疾病人群的MACE风险，且与心力衰竭亚型无关。
总而言之，深入了解GLP-1R激动剂在心血管系统中的直接和间接作用，以及在非糖尿病患者中的应用潜力，将是未来研究的重要方向。
参考文献：
[1]Ussher, J. R., & Drucker, D. J. (2023). Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nature reviews. Cardiology, 20(7), 463–474. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00849-3
[2]Deanfield, J., Verma, S., Scirica, B. M., Kahn, S. E., Emerson, S. S., Ryan, D., Lingvay, I., Colhoun, H. M., Plutzky, J., Kosiborod, M. N., Hovingh, G. K., Hardt-Lindberg, S., Frenkel, O., Weeke, P. E., Rasmussen, S., Goudev, A., Lang, C. C., Urina-Triana, M., Pietilä, M., Lincoff, A. M., … SELECT Trial Investigators (2024). Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet (London, England), 404(10454), 773–786. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01498-3
（转自：泰格医药）
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