肿瘤蛋白P53（TP53）在抑制肿瘤生长方面发挥着重要角色，TP53基因的突变或会产生灾难性的影响，其会阻碍机体抵御肿瘤的能力，甚至还会促进癌细胞的生长。但因技术障碍，尤其是难以实现有效结合，针对突变蛋白的治疗策略进展缓慢。
近日，一篇发表在国际杂志Science Bulletin上题为“An engineered DNA aptamer-based PROTAC for precise therapy of p53-R175H hotspot mutant-driven cancer”的研究报告中，来自中国天津医科大学总医院等机构的科学家们突破性地设计了一种针对特定TP53突变形式的工程化DNA片段。
这种名为p53-R175H的突变常见于肺癌、结直肠癌和乳腺癌，且与诸如顺铂等化疗耐药性增强相关。他们研发的分子dp53m，是一种蛋白水解靶向性嵌合体（PROTAC），其由两种分子组成，能共同作用来识别并降解靶向蛋白。在dp53m中，第一个组分能特异性地结合突变的p53-R175H蛋白，且不影响正常TP53；第二种组分则会利用一种称之为泛素连接酶的酶类来分解靶向突变蛋白。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38811338/研究者Sijin Wu博士说道，PROTACs的神奇之处就在于其能将酶类招募到靶向蛋白上，随后就会开始对其分解。这篇研究报告中，研究人员报告了利用dp53m来抵御肺癌细胞培养物和癌症小鼠的实验室检测结果，该分子能抑制携带p53-R175H突变的癌细胞的生长，并且同时对其他类型突变或未突变的癌细胞无副作用。
相比注射生理盐水作为对照的小鼠而言，利用dp53m治疗的小鼠机体肿瘤生长的水平要低得多，并且小鼠的体重并没有减轻，其机体的器官也很健康，这表明这一分子对健康细胞并没有毒性。研究人员还发现，基于dp53m的疗法能增加突变癌细胞对化疗制剂顺铂的敏感性。
研究者Wu博士说道，dp53m的开发不仅证实了利用RNA或DNA作为PROTACs“弹头”的可行性和潜力，更为p53-R175H突变相关癌症的精准治疗提供了新型候选药物dp53m，展现了其临床转化的广阔前景。
参考文献：
Lingping Kong, Fanlu Meng, Ping Zhou, et al. An engineered DNA aptamer-based PROTAC for precise therapy of p53-R175H hotspot mutant-driven cancer, Science Bulletin (2024). DOI:10.1016/j.scib.2024.05.017
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