转自：药渡
第42届摩根大通年度医疗健康大会在美国旧金山刚落下帷幕，JPM是全球大小型生物医药公司的盛会。抗体偶联药物（ADC）是此次大会最为关注的热点领域之一。
JPM大会首日，强生就宣布以20亿美元收购ADC开发商Ambrx Biopharma，以加强其现有的ADC管线，一些研究人员认为这可能预示着癌症治疗的“新时代”。
外媒近日引用摩根发布的报告时称，尽管生物制药领域的整体交易流量在2023年逐渐减少，但大公司知道他们真正想要什么。那就是ADC, 并把ADC称为“旧金山最贵门票”。ADC药物的市场火爆有目共睹，MNC纷纷重金加码足见对这一赛道未来前景的看好。ADC推动了去年第四季度许可交易收益的飙升，并为遭受外部力量和严峻融资前景打击的行业带来了一线希望。
2023年第四季度生物制药许可合作共108笔交易，总价值达630亿美元。仅10月的一项交易——默克与第一三共的 ADC 合作——就占了其中的220亿美元。12月，百时美施贵宝与SystImmune签约，总价值 84 亿美元。艾伯维则以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine）。
随着ImmunoGen被艾伯维收购，ADC领域的头部生物技术公司几乎都已被跨国大药企收入囊中。除了并购，跨国大药企还通过license in合作开发方式大量获取ADC管线，而国内药企也是他们合作的主要对象，科伦博泰、翰森制药、恒瑞医药等国内药企都有与跨国大药企合作的ADC项目。
同时，JPM大会释放了明确的信号，今年预计会看到更多ADC药物授权或收购协议达成。推动 ADC 近期崛起的因素今年不会减弱，尚未进入该市场的企业对错失良机的担忧只会促使更多公司进入该领域。
本文将梳理在JPM会议上哪些国内外药企在ADC领域有布局、交易和研发进展。
1. 阿斯利康：IO+ADC的绝对强者
在肿瘤领域，阿斯利康利用多样化技术发挥产品组合威力，加强了在肿瘤领域的领先地位。
根据阿斯利康在JPM大会披露的信息，截止至2028年，肿瘤免疫领域市场规模将达到920亿美元，ADC市场规模将达到370亿美元。
阿斯利康在肿瘤免疫+ADC处于无可争议的领先地位，截止目前，阿斯利康通过“并购+BD+自研”，目前的研发管线中已积累了13款在研ADC产品，其中包括2款上市产品，1款处于临床III期产品，2款处于临床II期产品，7款处于临床I期产品，1款处于临床前产品。
第一三共合作的ADC管线德达博妥单抗Dato-DXd临床全力推进，扩展适应症范围等。
截取自阿斯利康JPM2024PPT
阿斯利康ADC业务布局之路：
· 2013年10月，阿斯利康斥资4.4亿美元收购PBD技术领域的先驱-Spirogen公司，开始涉足ADC领域。之后，阿斯利康又参与了ADC Therapeutics公司的多轮融资，与其就多款在研ADC管线建立了良好的商业合作关系。
· 2019年4月，阿斯利康以总交易额69亿美元与第一三共达成DS-8201的授权合作，凭此直接跃升进全球ADC第一梯队。
· 2020年7月，阿斯利康豪掷60亿美元引进第一三共另一核心管线Trop-2 ADC候选药物DS-1062的非日本区权益，预付款高达10亿美元。
· 2023年2月，阿斯利康以11亿美元引进乐普生物Claudin18.2-ADC药物CMG901的全球独家权益。
· 2023年5月，阿斯利康以6亿美元的总交易额引进礼新医药靶向GPRC5D抗体偶联药物LM-305的全球研究、开发和商业化权益。
2. 默沙东：拥抱ADC，无惧K药专利悬崖
默沙东对ADC的投入人尽皆知，在JPM大会上，默沙东首席执行官Rob Davis重点介绍了潜力管线：
从第一三共引进的ADC产品patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan和raludotatug deruxtecan，以及与Moderna合作的癌症疫苗。
其中，patritumab deruxtecan已于2023年12月获得FDA优先审评，适应症为三线治疗EGFR突变非小细胞肺癌。
截取自默沙东JPM2024PPT
今年，受益于ADC候选药物以及癌症疫苗，默沙东将其肿瘤学组合下一个十年预估值提升到200亿美元以上。
即使距其重磅药物Keytruda的专利保护到期越来越近（2028年到期），但首席执行官Rob Davis表示，未来将尽可能缩小业务下滑幅度并尽快恢复增长，2028也只是寻常的一年而已。
默沙东重点布局ADC，与科伦博泰、第一三共同时携手，科伦博泰合作的3款ADC此次也全部公开，分别为Trop2 ADC、Claudin18.2 ADC和Nectin-4 ADC。其中首发的Trop2 ADC已经密集启动三项国际三期临床，全力推进临床开发。
3. 葛兰素史克：引进翰森制药ADC新药
葛兰素史克密集引进翰森制药两款ADC新药，作为其开拓肿瘤领域的又一个重要切入点，这次交易的总金额超过17亿美元。
截取自葛兰素史克JPM2024PPT
与翰森制药达成交易，对于GSK补充其ADC布局有着重要意义。GSK战略研发重点的一部分包括肿瘤细胞靶向疗法和妇科癌症。公司拥有多项针对子宫内膜癌的研究资产，以及多个其他正在接受肿瘤学评估的 ADC项目。同时，GSK 还有一款获批的 ADC药物Blenrep，该药物于 2020 年 8 月获得 FDA 批准，用于治疗多发性骨髓瘤患者。与翰森制药的两项交易，将为GSK在多种癌症适应症上的ADC布局补充弹药。
4. 德国默克：与恒瑞医药战略合作
德国默克是生命科学、医药、电子三轮驱动，医药部分正在扩大布局。PD-L1抗体6已经上市，后续管线还包括BTK抑制剂、IAP抑制剂等。默克也在布局新型ADC，如与Mersana的合作等。
截取自德国默克JPM2024PPT
2023年10月，德国默克宣布与恒瑞医药达成战略合作。默克将获得下一代选择性 PARP1 抑制剂 HRS-1167的全球（除中国）独家开发、生产和商业化许可，同时还获得恒瑞的 Claudin-18.2 ADC（SHR-A1904）的全球（除中国外）独家许可选择权。
根据协议条款，恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。除此之外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。
5. 辉瑞：大手笔收购Seagen入局ADC
辉瑞希望 ADC 能够帮助公司在经历了艰难的 2023 年之后扭亏为盈。去年，由于辉瑞努力应对Covid产品需求疲软和其他商业失误，该公司股价下跌了约 40%。
在2023年，辉瑞以430亿美元的大手笔收购Seagen刷新了医药行业的并购记录，而这也是辉瑞通过入局ADC赛道提升自身竞争力的重要一步。辉瑞相信，到 2030 年，收购Seagen将带来超过 100 亿美元的风险调整销售额。Seagen 特别带来了四种已获批准的癌症药物，其中包括三种 ADC，这将增强辉瑞自己的 ADC 产品组合。
辉瑞又从和铂子公司引进了间皮素(MSLN）ADC，支付了5300 万美元的预付款和近期付款，以及高达 10.5 亿美元的里程碑付款。
截取自辉瑞JPM2024PPT
6. 艾伯维：囊获”first-in-class”ADC
艾伯维对ADC一直抱有极大热情，从2008便开始布局ADC领域，不过一直以来坎坎坷坷，折了好几款进入3期临床的ADC产品，2023年也终止了数款ADC的研发，目前手里还有包括EGFR ADC、c-Met ADC在内的8款ADC产品，希望此次并购能为艾伯维的ADC之路奠定成功的基础。
截取自艾伯维JPM2024PPT
艾伯维（AbbVie）与ImmunoGen 2023年12月1日宣布达成最终协议，艾伯维将以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine）。
ImmunoGen专注于开发抗肿瘤的下一代ADC，其管线包括用于多种不同实体瘤和血液恶性肿瘤治疗的潜在项目。
7. 强生(J&J) ：持续加注ADC
在 JPM 2024 的第一天，强生公司 (J&J) 宣布计划斥资 20 亿美元收购Ambrx Biopharma，这是一家临床阶段的生物制药公司，拥有专有的合成生物学技术平台，可设计和开发下一代抗体药物偶联物（ ADC），成为最新加入数十亿ADC市场激烈竞争的参与者。
Ambrx的核心技术为非天然氨基酸定点偶联的ADC技术，近年来也在开发免疫刺激ADC技术、双抗技术和PEG长效重组蛋白技术等。
Ambrx的核心管线为PSMA ADC新药ARX517，目前处于一期临床阶段。
去年年底，强生旗下杨森制药与韩国LegoChem Biosciences达成许可协议，共同开发和商业化Trop2靶向ADC药物LCB84，交易总对价高达17亿美元（约合人民币122亿元）。
强生连续进行ADC交易，意在积攒ADC技术，加上之前在双抗药物上取得的经验，向未来的双抗ADC“备战”。
8. 吉利德：更早布局ADC，初见成效
2020年9月，吉利德斥资210亿美元收购ADC先驱Immunomedics，加速了在癌症领域的布局。在这项收购达成的5个月之前，Immunomedics的核心管线Trodelvy刚获得美国FDA加速批准，用于治疗已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，也是第一个靶向Trop-2的ADC药物。
吉利德的战略转型正在逐渐成型，从2019年到2023年，临床管线数量增加了88%，有5个新药上市。肿瘤学在该公司的管线中也成了关键一环。当初的布局已经换来收获，Trodelvy依然成为全球差异化做的最好的ADC管线。2023年上半年，Trodelvy卖出4.82亿美元，全年有望突破10亿美元。
截取自吉利德JPM2024PPT
9. 第一三共: 全球ADC翘楚
第一三共携手阿斯利康，DS-8201引领DXd-ADC系列在肿瘤领域一路高歌，后续继续布局ADC药物。第一三共的新冠mRNA疫苗4三期临床已经成功，mRNA技术平台日渐成熟。
第一三共的目标是在2030年成为全球肿瘤药领域排名前10的企业。
第一三共的ADC平台采用拓扑异构酶I抑制剂DXd与可剪切链接子，目前该平台共有5个ADC药物在临床研发中，其中靶向HER2的ADC疗法Enhertu已经在美国获得四个适应症批准。Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd与阿斯利康合作开发，其余HER3-DXd，靶向B7-H3的DS-7300，和靶向CDH6的DS-6000与默沙东合作开发。
第一三共5个进入临床研究的ADC，截取自第一三共JPM2024PPT
第一三共接下来的研发策略分为两大方向：提速5个在研ADC的开发与包括肿瘤、特殊药物与疫苗在内的“Next wave”新药研发。对于5个在研ADC，第一三共的策略是同时进行更多肿瘤类型与更前线治疗的扩展。
10. 罗氏：沉默几年之后牵手中国公司
目前拥有两款商用ADC，均采用其他公司的技术制造。靶向HER2的Kadcyla是用ImmunoGen的平台生产的，大B细胞淋巴瘤药物Polivy来自Seagen。但自从十多年前建立这些合作伙伴关系以来，这家瑞士公司在ADC交易领域一直保持沉默。
2024年初，罗氏打破了沉默，从中国MediLink Therapeutics（宜联生物）获得了c-MET ADC的许可。这笔交易是在阿斯利康和第一三共的Enhertu在头对头乳腺癌试验中击败Kadcyla两年多之后达成的。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款 5000 万美元，另外还有近 10 亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。
11. Seagen
Seagen在Vedotin ADC之后积极开发新一代ADC技术，同时积极开展外部合作，扩充研发管线并最大化技术平台价值。
12. Sutro
Sutro将在2023年迎来多个里程碑，包括启动STRO-002的2/3期临床等。
13. ImmnoGen
ImmnoGen介绍了其研发管线采用的不断迭代的ADC技术平台。
14. ADC Therapeutics
ADC Therapeutics在2023-2024年将迎来多个催化剂时间。
15. 百济神州
预计2023年申报4个新分子IND，2024年以后每年申报10个新分子IND。储备管线中，小分子和抗体10有超过20个新分子，7个CDAC，10个以上ADC ，10个以上双抗4多抗，另外还有细胞因子前药4、mRNA疗法5、CAR-NK等在研新药物形式。
16. 荣昌生物
荣昌生物的研发有3个支柱，分别为抗体/融合蛋白、双抗、ADC。与Seagen达成26亿美元合作，HER2 ADC填补了后者的管线空白，也达标ADC龙头带荣昌RC48的认可。
荣昌生物将继续扩大全球合作，加快重点项目的临床开发，并加强ADC平台技术，继续开发新一代“first-in-class”和“best-in-class”ADC产品。
17. 映恩生物
登上全球ADC交易的TOP10榜单的交易2023年4月，映恩生物与BioNTech达成合作，这笔交易预付款1.7亿美元、潜在里程碑金额更是超过15亿美元。仅仅4个月后，BioNTech再度扩大协议，共同开发已经处于1/2期临床试验阶段的第三款ADC候选产品DB-1305，这表明双方的合作关系进一步加深。除了获得BioNTech青睐之外，映恩生物与百济神州、Adcendo等公司也达成了合作协议。而这些羡煞旁人的成绩离不开映恩生物的核心技术和战略布局。
以三代ADC为起点，建立独立平台映恩生物开局就选择了第三代ADC作为药物设计的起点，依托其又开发出了更创新的ADC技术平台，包括双毒素的DUPAC、双抗ADC平台DIBAC、自免ADC平台DIMAC三大“梯队式”管线利用核心技术平台，映恩生物布局了三大“梯队式”管线，分别聚焦较成熟的靶点（第一梯队），早期但有望进入全球TOP3的靶点（第二梯队），以及FIC靶点（第三梯队）。
18. 再鼎医药
再鼎医药正在通过内部发现和外部引进相结合的方式，打造一个全球化的研发管线。其中内部发现的项目聚焦肿瘤（包括靶向致癌驱动突变、DNA损伤修复/合成致死产品、靶向肿瘤相关抗原/肿瘤相关巨噬细胞的ADC和双抗）和自身免疫性疾病。
再鼎目前的内部开发项目包括：
· ZL-1310：这是利用下一代抗体偶联药物（ADC）平台开发的新一代DLL3 ADC项目，其拓扑异构酶1抑制剂有效载荷具有高效、高清除率和较好的渗透性；
· ZL-1218：靶向CCR8受体的人源化Fc增强型IgG1单克隆抗体，其靶点仅在肿瘤环境中的免疫抑制性Treg细胞上高表达，已经显示出令人鼓舞的临床前特征；
· ZL-1102：靶向IL-17A细胞因子的全人源VH抗体片段，正在开发用于轻中度慢性斑块状银屑病局部治疗。
19. 翰森制药
翰森制药报告没有公开，其授权给葛兰素史克的B7H3 ADC、B7H4 ADC成为后者拓展肿瘤领域的重要切入点之一。
20. 科伦博泰
国内第三代ADC技术的先驱，并与默沙东达成重磅合作。2023年底，SKB264已经递交上市申请，科伦博泰已经着手建立创新药营销团队和体系，开始从Biotech向Biopharma的转型，重点关注肿瘤、自身免疫、炎症和代谢等重大疾病领域。根据科伦博泰官网，截至2023年5月底，该公司已经建立14款临床阶段候选药物管线，其中5款处于关键试验或NDA注册阶段，包括靶向TROP2的ADC、靶向HER2的ADC、抗PD-L1单抗、JAK1/2抑制剂、选择性RET抑制剂。
21. 宜联生物
宜联生物已开发出最新一代具有独立自主知识产权的TMALIN新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，提高ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果，以期为全球肿瘤患者带来更好的治疗方案。JPM会议前的1月2日，宜联生物宣布与罗氏达成一项关于下一代抗体偶联药物（ADC）的全球合作和许可协议，将cMET ADC授权给罗氏，获得5000万美元预付款，近10亿美元里程碑和一定比例的销售分成。
22. 百利天恒
百利天恒是一家以化学药与生物药为主，集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，拥有化学制剂与中药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子生物药及ADC药物的全系列药品研究开发能力。大会上，百利天恒重点介绍了3个技术平台，双抗SEBA，ADC平台HIRE，四抗平台GNC。
去年12月12日，百利天恒发布公告，旗下全资子公司Systimmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1的开发和商业化权益达成全球战略合作协议。Systimmune将保留其在中国大陆的独家权益，而BMS将获得在全球其他市场的独家许可。
根据协议条款，BMS将向Systimmune支付8亿美元的首付款和最高5亿美元的近期付款；在达成开发、注册和销售里程碑后，Systimmune最高可获得71亿美元的额外付款，潜在的总交易金额可达84亿美元。双方公司将分担BL-B01D1在全球的开发费用以及在美国市场的利润和亏损，该协议仍需反垄断机构的批准。
23. 三星生物
2022年前三季度收入16.4亿美元，全年将超过20亿美元。三星生物同样覆盖多种药物形式，包括双抗、ADC、mRNA等。2022年新增重点客户包括默沙东、礼来、GSK、强生、阿斯利康等。三生产能扩张迅速，2023年产能60.4万升，受此排名全球第一。
截取自三星生物JPM 2024 PPT
文末另附：国内ADC整体市场情况
安信证券去年年末发布的ADC行业报告显示，国内进行ADC布局的企业超过100家，其中有代表性的企业包括恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药等。
国内药企通过自研、并购、或License in等模式布局ADC管线。如恒瑞医药、科伦博泰和华东医药等以及拥有自研类ADC技术平台Biotech，如荣昌生物和环码生物等。
布局ADC药物的国内头部企业
目前，国内市场已上市的ADC药物有6款，其中5款为进口药物，1款为自主研发药物。
国内已上市ADC药物（截至2023年11月）, 根据公开资料整理
这六款上市药物分别是2020年3月获批罗氏的恩美曲妥珠单抗、2020年5月获批的Seagen/武田的维布妥昔单抗、2021年6月获批荣昌生物的维迪西妥单抗、2021年12月获批辉瑞的奥加伊妥珠单抗、2022年11月份已获批的Immunomedics的戈沙妥珠单抗，以及2023年2月获批的第一三共（Daiichi Sankyo）/阿斯利康的德曲妥珠单抗。
结 语
近年来，多个中国生物药企深度参与ADC药物的研发，其中部分ADC药物也已进入后期临床阶段。就下一代ADC药物来看，中国生物药企和全球企业站在同一起跑线上，甚至从某种程度上来看更加领先。
由于ADC药物的开发过程复杂，很难被仿制，制药商有望在较长一段时间内维持高价，从而获取巨额利润。巨头疯狂押注ADC领域，也是看好这类药物的巨大的市场前景以及丰厚的利润。
为期四天的JPM大会只是为今年更多的交易打开一扇大门，跨国大药企陆续携重金就座ADC高端局后，将会开启正面硬刚模式，一场没有硝烟的研发大战即将开启。
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