Science子刊：mRNA疗法治疗罕见肝脏遗传病|基因_新浪财经

转自：药时空

罕见病通常由患者DNA中的错误导致，影响了全世界约3亿人。然而，只有不到5%的罕见病有获得批准的治疗方法。这些治疗方法大多使用基因疗法来替换有缺陷的基因以缓解疾病。但这些基因疗法使用病毒载体进行基因递送，而病毒载体可能导致严重副作用，例如来自患者自身免疫系统的反应，再加上基因疗法高昂的价格，导致它们很难被广泛使用。

尿素循环酶精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）能够清除具有神经毒性的氨并合成精氨酸，最终合成尿素并排出体外，ASL缺乏会导致精氨基琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria），这是一种遗传代谢疾病，会导致血液中氨含量过高。患有该疾病的患者还会出现谷胱甘肽调节失衡，而谷胱甘肽调节对于肝脏解毒至关重要。

在COVID-19大流行期间，mRNA技术彻底改变了疫苗领域。而该技术在癌症何罕见病领域同样潜力无限。

2024年1月10日，伦敦大学学院、伦敦国王学院和Moderna公司的研究人员合作，在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：mRNA therapy corrects defective glutathione metabolism and restores ureagenesis in preclinical argininosuccinic aciduria 的研究论文。

该研究开发了一款mRNA疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送人精氨酸琥珀酸裂解酶的mRNA（hASL-mRNA），在小鼠模型中有效治疗了一种罕见肝脏遗传疾病——精氨酸琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria），纠正了谷胱甘肽代谢缺陷并恢复尿素了生成，展示了mRNA技术在人类疾病治疗中的潜在应用价值。

研究团队的目标是在未来几年里进行人体临床试验，目前，Moderna公司已经在进行其他遗传代谢疾病的mRNA疗法临床试验，包括丙酸血症和甲基丙二酸血症。

在这项研究中，研究团队探索了使用mRNA技术治疗精氨酸琥珀酸尿症的可行性。该疗法使用脂质纳米颗粒（LNP）递送人精氨酸琥珀酸裂解酶的mRNA（hASL-mRNA）以改善ALS缺陷导致的谷胱甘肽代谢异常和慢性肝病。他们在31只小鼠身上测试了这种治疗方法，包括出生时患病幼年小鼠，以及疾病晚期的成年小鼠，作为精氨酸琥珀酸尿症的挽救性治疗，他们还使用了相同数量的未治疗小鼠作为对照组。

在治疗过程中，小鼠接受了正电子发射断层扫描（PET），以非侵入性的方式追踪mRNA疗法对谷胱甘肽调节的纠正和治疗效果。

结果显示，hASL-mRNA疗法纠正了新生和成年ASL缺陷小鼠的表型，增强了尿素生成，改善了精氨酸琥珀酸尿症的致命后果。所有出生时患有该疾病的小鼠在生命的前两周内死亡，而出生时就接受mRNA疗法的患病小鼠则存活了三个多月。此外，接受mRNA治疗作为挽救治疗的七只老年患病小鼠中有六只存活，而所有未治疗的老年小鼠都死亡了。