转自:凯莱英Asymchem
近年来,随着对肿瘤免疫逃逸机制的不断了解,全球各种新型免疫疗法相继问世,其中就包括热度不断走高的肿瘤疫苗。自2010年FDA批准首个肿瘤疫苗上市以来,肿瘤疫苗显示出良好的治疗及预防效果,吸引各大药企相继投入研发。
图.肿瘤免疫逃逸机制示意
(A:正常条件下机体清除肿瘤细胞机制;B:肿瘤细胞免疫逃逸机制)
来源:中国药科大学学报
肿瘤疫苗(tumor vaccine)作为一种新兴的免疫疗法,是将肿瘤抗原、编码肿瘤抗原的基因、免疫细胞及分子等导入体内,激活非特异性免疫应答杀灭肿瘤的方法。肿瘤细胞产生的抗原可以分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤非特异性抗原(TAA)。抗原呈递细胞(APCs)主要是树突状细胞(DCs)和巨噬细胞,APCs通过主要组织相容性复合体MHC-Ⅱ类分子将抗原呈递到细胞膜,激活CD4+T细胞,发生体液免疫应答;或者抗原逃逸至细胞质中,被MHC-I类分子呈递给CD8+T细胞,激活细胞免疫清除肿瘤细胞。根据功能不同,肿瘤疫苗可分为治疗性疫苗和预防性疫苗,按有效成分主要有DCs疫苗、基因疫苗、多肽疫苗三大类。
DCs疫苗
2010年获批的全球首款治疗晚期前列腺癌的肿瘤疫苗Provenge(sipuleucel-T),就是一种DC疫苗。上市十年以来,美国已向3万名男性开具Provenge处方。治疗时通过抽取患者的外周血单核细胞体外分离出DC细胞,扩增再加入重组融合蛋白进行培养,最后回输给患者定向激活T细胞抗肿瘤活性。该重组蛋白是由肿瘤相关抗原前列腺酸性磷酸酶(PAP)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组合而成。
基因疫苗
基因疫苗主要包括DNA疫苗和mRNA疫苗。虽然两者都是使用遗传物质向人体细胞传递信息并引发免疫反应,但DNA疫苗要想发挥作用,质粒DNA必须穿过细胞膜进入细胞核内,而mRNA疫苗只需穿过细胞膜进入细胞质即可,利用细胞质中的酶转录翻译为蛋白质,因此DNA疫苗产生的免疫反应较mRNA疫苗更弱。但另一方面,DNA疫苗优势是室温下更稳定且能产生多个mRNA拷贝,所以两者各有千秋。2021年11月,BioNTech公司的mRNA肿瘤疫苗BNT111(NCT04526899),获得FDA快速通道资格,用于治疗黑色素瘤,目前处于临床二期阶段,该治疗性疫苗被外界广泛看好。
多肽疫苗
2019年,复星医药斥资1亿美元引进MimiVax公司开发的新型多肽肿瘤疫苗SurVaxM,于2022年9月经CDE批准启动Ⅱ期临床试验,用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。研究发现,接种该疫苗的人的寿命大约是预期的两倍。SurVaxM可识别表达survivin蛋白的肿瘤细胞,并通过刺激患者自身的免疫反应控制肿瘤的生长和复发。Survivin蛋白与细胞生存相关,它在正常成人组织中极少能够检测到,但却在超过95%的胶质母细胞瘤及肝癌等多种肿瘤中有表达。作为天然氨基酸合成的多肽疫苗,能在产生免疫反应时分解,所以副作用很小,该款疫苗也被寄予厚望,有望成为胶质母细胞瘤脑癌患者的福音。
据cortellis数据库显示,目前全球已上市及在研的肿瘤疫苗共有1686款,其中,21款已上市,8款注册阶段,3款注册前阶段,217款处于临床Ⅰ期阶段,271款处于临床Ⅱ期阶段,48款处于临床Ⅲ期阶段,临床前期共320款。在所有肿瘤疫苗中,治疗性疫苗数量占据绝对优势,其次是预防性疫苗;就靶点而言,HER2、MUC1、NY-ESO-1、HPV E7、HPV E6、KLK3、WT1、TERT、PSMA、KRAS、CEA是研发较集中的靶点;治疗领域中,排名前列的疾病是黑色素瘤、非小细胞肺癌、实体瘤、卵巢癌、前列腺癌等;拥有较多在研项目的企业机构是美国国家癌症研究所、默沙东、GSK、Oncotherapy science、inovio pharmaceuticals等。
表.全球已上市的肿瘤疫苗
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