转自：百诚医药
慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的慢性呼吸系统疾病，致残率和病死率都很高，吸烟是 COPD 发生和发展的主要危险因素，香烟烟雾会诱导气道上皮细胞功能障碍和程序性细胞死亡。乳脂球表皮生长因子 8 (MFG-E8) 是一种糖蛋白，参与多种生物学和生理过程，包括增强凋亡细胞的吞噬作用、减轻炎症、促进血管生成、修复肠上皮、激活血管平滑肌的增殖单元格。近日，中南大学湘雅二医院学者发表了相关文献，认为 MFG-E8 可以在体内外减轻香烟烟雾提取物 (CSE) 诱导的铁死亡。
香烟烟雾在体内和体外降低 MFG-E8 蛋白表达
IHC染色表明，MFG-E8 广泛分布于气道上皮细胞中，与对照组相比，其丰度在 COPD 患者中显著下调（图1A）。在小鼠肺组织中，CSE 暴露也降低了气道上皮细胞中 MFG-E8 的表达（图1B）。Western blotting 显示，MFG-E8 蛋白水平在 COPD 患者和暴露于 CSE 的小鼠的肺组织中异常降低（图1C，D）。此外，在人支气管上皮细胞系（BEAS-2B 和 HBE 细胞）中进行了 CSE 治疗，免疫印迹分析表明，CSE 以浓度依赖性方式降低 MFG-E8 蛋白水平（图1E）。
图1：香烟烟雾暴露降低了体内和体外的 MFG-E8 蛋白表达USP14/MFG-E8 轴参与 CSE 诱导的人支气管上皮细胞铁死亡
研究发现，CSE 调节的 MFG-E8 水平及其下游信号受 USP14 调控。在 CSE 处理的支气管上皮细胞中，USP14 过表达增强了 MFG-E8 对GPx4 和 SLC7A11 表达的促进作用（图2A）。USP14 的抑制降低了GPx4 和 SLC7A11 表达水平（图2B）。而施用 rhMFG-E8 可以缓解GPx4 和 SLC7A11 降低现象（图2C）。总的来说，这些数据表明 USP14/MFG-E8 轴在调节 CSE 诱导的人支气管上皮细胞铁死亡中起重要作用。
图2：USP14/MFG-E8 轴参与 CSE 诱导的 BEAS-2B 细胞和 HBE 细胞铁死亡结论
这项研究表明，香烟烟雾会降低 MFG-E8 蛋白水平，但对其在支气管上皮细胞中的 mRNA 水平没有显著影响。MFG-E8 可以在体内和体外减弱 CSE 诱导的铁死亡。此外，MFG-E8 在蛋白质水平上是动态的，受到泛素-蛋白酶体系统的严格监测。
USP14 与 MFG-E8 相互作用、去泛素化并稳定 MFG-E8。CSE 加剧 MFG-E8 蛋白酶体降解，降低USP14表达，下调 MFG-E8。这些结果阐明了 MFG-E8 调节的新机制，并首次证明了 MFG-E8 的抗铁死亡活性，对 USP14 在 COPD 发病机制中的潜在作用进行了阐述。
百诚医药项目经验: COPD
吸入用复方异丙托溴铵溶液：适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的病人，用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛
富马酸福莫特罗粉吸入剂：适用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物
硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液：适用于严重的支气管哮喘（哮喘持续状态）；对常规疗法治疗无效的慢性支气管痉挛
硫酸特布他林雾化液：适用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛
盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液：适用于治疗或预防成人及12岁以上青少年可逆性气道阻塞性疾病引起的支气管痉挛
氧托溴铵气雾剂：适用于伴有支气管平滑肌可逆性张力增高的慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性阻塞性支气管炎、支气管哮喘和肺水肿性哮喘
异丙托溴铵雾化吸入剂：适用于适用于预防和治疗与慢性阻塞性气道疾病相关的呼吸困难；慢性阻塞性支气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘
阿福特罗雾化吸入用溶液：适用于用于松弛慢性阻塞性肺病的支气管收缩，包括慢性支气管炎和肺气肿
格隆溴铵雾化吸入剂：适用于成人慢性阻塞性肺疾病（包括慢性支气管炎和肺气肿）患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状
瑞维那新吸入溶液：是一种抗胆碱能药，适用于慢性阻塞性肺病患者的维持治疗
参考资料：
[1] Cui, Y., Luo, L., Zeng, Z. et al. MFG-E8 stabilized by deubiquitinase USP14 suppresses cigarette smoke-induced ferroptosis in bronchial epithelial cells. Cell Death Dis 14, 2 (2023). https://doi.org/10.1038/s41419-022-05455-8
[2] 百度健康医典、百度百科、健客网、中国医药信息查询平台
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