【掇菁撷华】药物分子氘代修饰方法研究进展|化学_新浪财经

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李嘉怡, 王翰丞, 张涵, 等．药物分子氘代修饰方法研究进展[J]．中国医药工业杂志, 2024, 55(11): 1449-1466．DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2024.11.001

Research Progress of Deuterated Modification of Drug Molecules

药物分子氘代修饰方法研究进展

李嘉怡1,2，王翰丞2,3，张涵2,3，吴星宇2,3，陈秋实2,3，张庆伟2,3*

(1. 上海工程技术大学化学化工学院，上海 201620；2. 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院有限公司，上海 201203；3. 上海医药工业研究院有限公司，先导物成药性研究全国重点实验室，上海 201203)

摘要

氘代修饰是通过将药物分子中特定氢原子(H) 替换成氘原子(D)，从而改善药物分子在体内吸收、分布、代谢的效果，降低给药剂量或频率，提高安全性并获得更佳疗效的方法。氘代修饰已经成为理性药物设计和成药性优化的重要策略。氘代修饰方法主要包括化学合成法和生物酶催化法。其中，化学合成法包括含氘中间体引入法、卤素或不饱和键还原法、酸碱催化及金属催化的氢氘交换法等；生物酶催化法包括生物酶催化的氢氘交换、还原氘代和脱羧氘代法等。文章归纳了氘代修饰方法的最新研究进展，以期为氘代药物的研发提供一定参考。

关键词

药物分子；氘代修饰；合成方法；研究进展

文章节选

氘(deuterium，D) 是氢(hydrogen，H) 的一种稳定形态非放射性同位素。与H 原子相比，D 原子半径较大、亲脂性较低，C-D 键比C-H 键短，振动拉伸频率和基态能量低，键断裂需要更高的自由能( 二者差值为1.2 ～ 1.5 kcal/mol)，比C-H 键更稳定，不易发生化学或代谢酶裂解。

氘代修饰是一种药物设计策略，是将药物分子特定部位的一个或多个C-H 键用C-D 键替代，从而获得新的药物分子。1961 年，BELLEAU 等报道氘取代酪胺可增强药效；同年，ELISON 等对吗啡进行氘代修饰，提高了安全性。氘代药物的后续研究相对缓慢，直到2017 年，FDA 才批准首个氘代药物氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine，6，商品名Asutedo®) 上市，结构如图1 所示，主要用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症和迟发性运动障碍。截至目前，已有4 款氘代药物经FDA 或NMPA 批准上市，数十款氘代药物处于临床试验各个阶段。氘代修饰已成为新药研发领域的热点之一，并在药物分析、核磁共振、光电材料、环境检测、污染源跟踪等领域，同样展现出良好的应用前景。

药物氘代修饰策略主要分为2 种：一是对已上市药物进行氘代修饰，主要是改善其药物动力学参数(如6、多纳非尼等)；二是在新化合物设计阶段便引入氘原子，得到含氘的新化学实体[ 如氘可来昔替尼(deucravacitinib，15)]。

氘元素的天然丰度较低，药物分子氘代需要通过含氘原料引入。氘代药物制备方法主要包括化学合成法和生物酶催化法。其中，化学合成法包括含氘中间体引入法、卤素或不饱和键还原法、酸碱催化及金属催化的氢氘交换法等；生物酶催化法包括生物酶催化的氢氘交换、还原氘代和脱羧氘代法等。本文归纳、总结了氘代修饰方法的最新研究进展，期望对氘代药物的研发提供一定参考。

基金项目：

上海市“科技创新行动计划”项目(21S11908000)

李嘉怡(1998—)，女，硕士研究生，专业方向：药物化学。

通信作者：

张庆伟(1983—)，男，研究员，博士生导师，从事原创性新药研究及医药品种产业化开发研究。

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