刘清华：婴儿一样熟睡，与生俱来的优质睡眠哪儿去了_新浪财经

专题：2023年CC讲坛

　　主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第55期演讲2023年8月19日在北京举行。来自北京生命科学研究所资深研究员清华大学长聘教授刘清华出席，并以《像婴儿一样熟睡，与生俱来的优质睡眠哪儿去了》为题发表演讲。

　　演讲开始之前，我先和大家一起做几个小的调查，昨晚十二点左右啤酒撸串的有没有请举手示意一下？不多。

　　昨晚手机追剧刷视频放下手机再睡觉的有几位？好像挺多的。

　　今早睡到自然醒的有几位？也不错，咱们今天的观众好像睡眠质量都还不错。

　　大家好，我叫刘清华，来自北京生命科学研究所，我的研究领域是睡眠。

　　我们一出生，甚至在妈妈肚子里就会睡觉，婴儿每天除了吃喝拉撒，可以睡上十七个小时，而且睡眠质量还挺高。

　　人们常说“sleep like a baby”，也就是说像婴儿一样熟睡，但是当今的社会睡眠障碍已经成了一个严重的社会问题，每三个人中大概就有一个人有睡眠障碍。

　　今天就让我和大家一起来探究一下，与生俱来的优质睡眠哪儿去了？

　　什么是睡眠，它是一种静息状态，是可逆的，睡眠使我们对外界刺激的反应减弱，睡眠还有稳态调控，比如说你为了赶一个任务，连续几天加班熬夜，任务完成了，你回家倒头就睡，一觉睡到第二天下午，简单的说就是少睡多补，就是稳态调控。

　　人的一生有1/3的时间在睡眠，也就是说一个人活到90岁，他就睡了三十年，

　　大家可能都有这样的经验，一夜没睡好，第二天脑袋就像一团浆糊，不能思考复杂的问题，连续几天睡眠剥夺，你可能会精神崩溃，所以睡眠剥夺也被当做一种酷刑，完全剥夺睡眠1~2个星期动物会猝死。

　　睡眠和水、食物一样重要，是生命不可或缺的。

　　但是你注意到没有，如果生命的主要目的是让物种繁衍下去，睡眠的时候既不在觅食，也不在繁殖，而且还很危险，稍不注意就会被天敌吃掉，为什么生命还进化出睡眠这种行为呢？

　　几乎所有有大脑的动物都有睡眠，就连水母这样的低等生物，虽然没有大脑，只有简单的神经网络，也有类似睡眠的行为。

　　生命复杂而神奇，在几十亿年的进化历程中，一定遵循“奥卡姆剃刀法则”，绝不保留无用的东西。

　　睡眠学者Allan Rechtschaffen曾说过，“如果睡眠没有重要的功能，那一定是生命进化中所犯的最大的错误”。

　　人脑是地球上最复杂的神经网络，包含大约1，000亿个神经元，这是个什么概念？这和银河系里面的所有星星的数目大概差不多，神经元之间相互连接传递信息的结构叫做神经突触，主要分为突触前和突触后的结构。那突触前响应刺激，释放神经递质，结合突触后膜上的受体，完成神经元之间的信息传递。

　　我们可以把大脑比作微信，每个神经元平均约有1000个朋友，那么神经突触就相当于微信链接，我们的大脑有大概100万亿个这样的微信链接，不同的神经元可以组成不同的群，有负责视觉的、听觉的、嗅觉的、负责运动的、学习记忆的，神经元之间复杂多样的信息传递，决定了我们大脑如何思考，学习记忆，如何有意识、潜意识并且控制我们生命的各项活动。

　　神经突触不是一成不变的，而是有非常多的动态变化。比如我们碰到一个新的朋友，形成新的记忆，特定的神经元之间就会形成新的突触链接，就像加了一个微信，相反神经突触也会减少变弱，就像在微信里退群，或者把某人给拉黑了，这会造成记忆的消失。

　　在人脑中有一个叫海马的脑区，这是我们形成短期记忆的中枢。整合记忆是从短期记忆向长期记忆转换的一个过程。在这个过程中，绝大部分短期记忆都会被丢掉，只有少数重要的、有趣的记忆会被转移到大脑皮层，成为长期记忆。

　　睡眠在记忆的整合中至关重要，如果睡眠不足，就会干扰这个过程，导致记忆的缺失。

　　大家可能听说过“一孕傻三年”这个老话，我太太产后长长记性不好，说话词不达意，常常进了屋里，却忘了自己来干嘛了，这都是长期睡眠不足造成的。所以我希望在座的男同胞，在你们妻子怀孕、产后，能多多地分担家务，让太太睡个好觉，这比什么都强。

　　睡了一个好觉以后，你的大脑会焕然一新，好像睡眠有一种神奇的修复功能。2004年，美国威斯康星大学的Tononi & Cirelli教授夫妇提出了“突触稳态假说”。

　　他们认为白天清醒的时候，你会碰到各种各样的人和事，形成各种不同的记忆，你的神经突触的数目会增多变强，逐渐趋于饱和。在睡眠的时候，我们的大脑会整体的下调神经突触的数目和强度，这样会导致绝大部分短期记忆被丢掉，恢复神经突触的稳态，使其在下一个觉醒周期能正常工作，形成新的记忆。

　　2019年科学家们也发现，在深度睡眠的时候，我们大脑细胞间的间隙会变大，脑脊液，也就是细胞外的液体会像潮水般，周期性地清洗大脑，带走大脑产生的废物和垃圾。如果长期熬夜，就会干扰这个过程，导致毒素在大脑中的积累，损害大脑，阻碍记忆，甚至导致神经性退行疾病，譬如老年痴呆症。

　　既然睡眠如此重要，那么睡眠是如何被调控的？

　　睡眠主要受生物钟和稳态机制的调控。生物钟决定了我们白天清醒，晚上睡觉，稳态机制决定了我们每天睡多久才算睡够了。

　　在自然界一个有趣的现象是。不同物种之间的睡眠时长差异巨大。比如说长颈鹿睡眠时间最短，每天只睡2个小时，但对于蝙蝠和考拉熊来说，每天的睡眠时间高达20个小时，也就是说不同物种的睡眠稳态是不同的。

　　另外情绪也可以调控睡眠，譬如当你过度兴奋、焦虑或生气的时候，你是睡不着的，当你熟睡的时候，你的室友突然大喊“着火了”，不管你有多困，你都会一跃而起，睡意全无。

　　绝大部分成年人每天睡8个小时，但有极少数人每天只需睡4~6个小时就够了。2009年美国华裔生物学家傅嫈慧教授在人类家族中发现的第一个短睡基因（DEC2）的突变，携带短睡基因突变的人，他们其实活得很健康，而且长寿。在他们的生活工作中，他们也没有问题，甚至非常成功，这和我们熟知的失眠症的患者是很不同的，所以说每天睡多久是我们基因说了算的。

　　我们是如何研究睡眠的？1924年汉斯伯格发明了脑电图，用来记录大脑的电信号，一直到今天，脑电图都是研究睡眠的最佳的手段。

　　根据脑电图的波形，我们可以把小鼠分为觉醒、无梦睡眠、有梦睡眠三种状态。有一点我要强调的是，睡眠的时候，大脑不是静息的，不是沉默的，而是非常活跃的。比如说无梦睡眠，神经元的放电非常同步的，这就造成1~4赫兹的慢电波，所以无梦睡眠也叫慢波睡眠，就是我们熟知的深度睡眠。

　　我们如何去找到更多调控睡眠的关键基因？如果睡眠是一个黑匣子，打开黑匣子的最佳方法就是正向遗传学筛选。譬如在小组中随机诱发突变，基因突变，在一大群突变小鼠中寻找睡眠异常的突变鼠，再从中寻找哪些基因突变是导致其睡眠异常的，这不就能找到睡眠时长是受什么基因调控的了吗？

　　于是一个里程碑式的研究就随之产生了，这个研究是由我的老朋友和合作者柳泽正史教授，他是日本筑波大学睡眠研究所的创始所长，和他的合作者船户弘正教授，我也有幸参加了这一个重要的工作。

　　他们花了整整七年时间，筛选了8000只突变小鼠，找到一只嗜睡鼠，这只嗜睡鼠每天可以多睡4~5个小时，从嗜睡鼠，他们找到一个调控睡眠的关键基因，叫SIK3，这个基因在果蝇、线虫里面也可以调控睡眠，所以它是高度保守的。

　　SIK3基因表达了一个蛋白质激酶，它的功能是在其他底物蛋白上加上一个磷酸化修饰，从而调控这些底物蛋白的功能。

　　SIK3这个基因酶，自己也受磷酸化调控，突变的蛋白缺失了一个抑制性磷酸化位点，所以它持续性激活，不断地在它的底部蛋白上加上磷酸化修饰。

　　我们如何去寻找SIK3的底物蛋白，揭示嗜睡鼠为什么嗜睡的机制。

　　2018年，我的研究团队比较研究了两种相反的睡眠模型，第一种比较野生型和嗜睡型的小鼠，嗜睡小鼠因为基因突变，导致高睡眠压力而嗜睡；第二种我们比较正常睡眠和睡眠剥夺的小鼠，睡眠剥夺的小鼠是因为剥夺了它的睡眠，所以它的睡眠压力也增高，因为SIK3是个蛋白质激酶，所以我们研究了鼠脑的所有蛋白磷酸化，我们叫“蛋白磷酸化组学”。

　　通过这项研究，我们发现了一个非常有趣的现象，那就是嗜睡鼠大脑里面的蛋白磷酸化变化和睡眠剥夺鼠的鼠脑非常相像。什么意思？就是嗜睡鼠虽然睡很多，但它总是觉得没有睡够，因为突变的SIK3蛋白，不断地往和睡眠压力相关的底物蛋白上加上磷酸化修饰，就模拟了睡眠剥夺的状态。

　　我们进一步通过比较这两个模型，奠定了一系列睡眠压力的指标磷酸化蛋白，有趣的是绝大部分这些蛋白都是神经突触的蛋白，并且很多是SIK3激酶的底物蛋白，因此我们觉得睡眠压力有可能是在神经突触里面受到调控的。

　　基于以上的研究和很多其他前任的研究，我们提出了一个睡眠调控的“突触蛋白磷酸化假说”。

　　在白天觉醒的时候，我们大脑里的突触蛋白磷酸化不断积累，渐渐趋于饱和，因此我们觉得疲惫，大脑活动迟缓，开始犯困，睡眠的时候大脑会逐渐消除这些突触蛋白的磷酸化，这一变化可能促进了睡眠，使得很多功能，比如整合记忆，维持突触稳态或者清除大脑的废物等等。

　　但是我要强调的是，为了便于大家理解，我今天大大简化了这个假说，其实实际的情况要比这复杂得多，有蛋白磷酸化是促进睡眠的，也有蛋白磷酸化是促进觉醒的，但是我可以确切的说，突触蛋白磷酸化是调控神经元功能的一个主要的调控机制，而睡眠剥夺可以导致突触蛋白磷酸化的过度积累。

　　如果长期熬夜，你可能会导致神经元功能的紊乱，造成睡眠障碍，甚至引发老年痴呆症等神经性退行疾病。

　　睡眠不只是一个科学问题，而且它是一个重要的社会问题，因为世界卫生组织最近对全球的失眠人口做了一个评估，全球大约有27%的人有睡眠障碍，失眠人群高达23亿。

　　今年3月的“2023中国睡眠大数据”评估显示，中国的失眠人群已经高达38.2%，高于世界的平均数字，也就是说有5亿中国人现在是受睡眠障碍困扰，而且中国是一个老龄化社会，老年人是睡眠障碍的高发人群，60岁以上的人群有一半是有睡眠障碍的，所以睡眠障碍是我们社会面临的一个严重的社会问题。

　　睡眠不足，我们会反应迟钝，判断失误，这不光会影响我们日常的生活工作效率，也会引发频繁的事故、车祸，历史上有名的切尔诺贝利核电站事故和美国的挑战者号航天飞机的失事都是因为睡眠不足，操作失误引起的，所以睡眠不足可以导致严重的社会危害，经济损失。

　　短期的睡眠不足，你可能头脑不清，记性不好，甚至脾气大，长期的睡眠不足，会对我们的身心健康造成严重的损害，也会影响我们的生活质量、工作效率。

　　大家可能深有体会，当你睡眠紊乱的时候，你会无意识地进食，而且偏好那些高热量的零食、甜食，这会导致肥胖症、糖尿病。

　　睡眠不足，也会增加心血管疾病，比如高血压、心脏病、脑梗的发病率，同时睡眠不足也会导致抑郁症、老年痴呆症这些精神类疾病。

　　另外我想强调的是。优质的睡眠对青少年尤为重要，因为他们的大脑还在快速发育的重要时期，而且这对他们一生都有着深远影响，他们需要9~10个小时的优质睡眠，而当今社会，青少年的睡眠时间远远不够这个标准。

　　但是其实我们从生下来就有优质的睡眠，正因为如此，我们觉得睡眠是个理所当然的事，我们对睡眠不重视，它是我们任务单上的最后一项，甚至它都不在我们的任务单上，我们甚至常常觉得睡眠是浪费时间，是一种妨碍，妨碍了我们去做各种各样有趣的事情。

　　随着年龄的增长，面对外部的压力和各种各样的诱惑，我们加班熬夜，我们彻夜打游戏、打麻将、聚会，我们摄食大量的咖啡饮料，这些活动、多巴胺、咖啡都可以让我们的大脑持续性兴奋，甚至会上瘾，严重干扰了我们自然的睡眠。渐渐地我们就有了睡眠障碍。

　　出现这种情况的时候，绝大部分人采取的态度是我们扛过去，并不予以重视，久而久之我们就丧失了自然入睡的能力，进入了晚上睡不着，白天打瞌睡的这种恶性循环，严重的影响了我们生活质量和工作的效率。

　　到了这个时候，我们才不得不面对现实，急着跑去看医生，然后医生和我们问答了一会儿，甚至做了一些检查就给我们开安眠药，但一旦吃上安眠药你就离不开了。

　　这是为什么？因为绝大部分安眠药都是我们大脑里一种叫“GABA”的抑制性神经递质的类似物，这种安眠药不会引起自然的睡眠，它只是简单粗暴地关掉你的大脑，所以有严重的副作用。

　　我给大家讲一个真实的故事，一个跨国公司的CEO，在纽约登上飞机，在头等舱里喝了香槟，吃了一粒安眠药，一觉睡到东京，下了飞机却忘了自己来东京是干嘛的，这说明安眠药对记忆有严重的损害！

　　另外安眠药有成瘾性和依赖性，一旦吃上就很难离开了。这就回到我们为什么在小鼠中要研究睡眠的调控机制，不光是我们要满足自己的好奇心，去探索生命的奥秘，我们更想找到研发新型安眠药的靶标蛋白，就像SIK3或者其他调控睡眠的关键蛋白。

　　我们实验室现在已经找到有像长颈鹿睡的这么少，或者像蝙蝠睡的这么多的这种睡眠的突变体，我们希望通过这些靶标蛋白能够筛选，能够调控这些蛋白活性，调控睡眠的小分子药物，因为这些新型安眠药，可能是基于自然的睡眠生理机制，所以它的副作用会小，而且会更加高效。

　　另外一个激动人心的方向，可能是通过研究这些短睡基因突变，我们或许能研发出让人一天只睡4个小时，就能让大脑焕然一新的灵丹妙药。

　　优质的睡眠是你天生就有的超能力，保持这种优质的睡眠其实很简单，你只要做三件事，第一是重视，第二依然是重视，第三还是重视。

　　大家想一想，你为了有一个健壮的身体，你会非常注意自己健康的饮食，每天每个星期你还会抽时间去锻炼身体。

　　其实睡眠也需要科研的管理，你越重视，越是投入相应的时间成本，你就会睡得越来越好。

　　对于已经有睡眠障碍，我们该怎么办？我不是临床医生，但是基于我对睡眠的理解，我有以下的几个简单的建议，有睡眠障碍不是一天两天的事，所以你想回归自然的睡眠，不再依赖安眠药，也不是一天两天的事，可能是一个长期要坚持的事。

　　所以第一件事情你要改变自己的思维方式，甚至生活方式，你要养成良好的睡眠习惯，要按时睡眠；另外你要有一个舒适的睡眠环境，避光凉快，而且有一个舒适的床，我们很多人愿意把钱花到各个方面，但是对于床，他们可能认为有一个简单的床就行了，然后床只是用来睡觉的，我们很多人把电脑搬到床上继续工作，或者手拿着手机在床上追剧刷视频，半夜醒来以后也拿着手机看，这是严重妨碍你睡眠的。

　　白天的时候要尽量锻炼，有光照，这会让你的生物节律更加有序，也会促进睡眠。咱们中国人有午睡的习惯，午睡是一个好习惯，你想，一天有16个小时不间断的觉醒周期，如果在中间加一个午睡，你下午的工作效率就会大大提高，很多成功人士，每天在工作的间隙都会打盹10~20分钟，或者会冥想，这样可以保持他的大脑一直处在一个思维清晰、高度运转的程度。

　　我有一个优秀的团队，我也想感谢他们，我们在睡眠领域做出了一些比较优秀的发现，和他们一起做科研，是我觉得非常有趣的一件事情。

　　最后我希望大家能记住，“睡眠是你的超能力，可以合理避睡减睡，不能经常逃睡漏睡，要按时缴纳个人所得睡”，才能确保你永远有婴儿一般的好睡眠，祝大家身体健康，生活快乐，事业有成，谢谢大家。