文 | 动脉网
Bcl-2,无疑是当下最热闹的靶点之一。
先是亚盛医药,其核心品种力胜克拉片(APG-2575片)的上市申请近日正式获得受理,有望成为我国首个获批上市的Bcl-2抑制剂。同样是获批,正大天晴最近也有大动作,其自主研发的Bcl-2抑制剂TQB3909片接连获批两项临床,并且在刚结束的ESMO年会上,首次公布了I期临床结果,其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%,且整体安全性可控。
另外还有百济神州,今年4月,其新一代Bcl-2抑制剂Sonrotoclax(BGB-11417)向维奈克拉正式发起了“头对头”挑战,根据前期研究结果,Sonrotoclax显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性,并且还具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。此外,维奈克拉目前在国内仅获批AML一项适应症,而Sonrotoclax正在开展四项注册性试验,且都已进入临床Ⅱ期,上市在即。
不过,从目前来看,来自艾伯维的维奈克拉仍然是全球唯一获批上市的Bcl-2抑制剂,其在2016年FDA上市后,销售额已于2023年来到23亿美元,并且未来还有上涨空间。据悉,维奈克拉当下仍处于快速跑马圈地期,全球在研临床超过250项,预计峰值销售将在2026年达到60亿美元。
而在巨大的市场效应下,国产势力早已暗潮涌动,并且正在向维奈克拉发起猛烈攻势,当前除亚盛、百济、正大天晴之外,诺诚健华、复星医药、麓鹏制药等也加入了围猎维克奈拉的行列。
苦等20年,换来“一家独大”
“Bcl-2抑制剂”这座独木桥,艾伯维走得并不容易。
据悉,Bcl-2是一种抑制细胞凋亡的蛋白,于1983年被首次发现,正是由于它的高表达,才造就了肿瘤细胞顽强的生命力。因此,如果能有效抑制Bcl-2蛋白表达,就能引发肿瘤细胞的凋亡,从而发挥抗癌作用。
但这并不容易实现,这主要是因为Bcl-2蛋白结合界面和结合口袋都比较大,因此很难通过设计小分子来达到阻断结合的目的,再加上Bcl-2靶点还存在药物输送的问题,这进一步增加了成药的难度。于是,在早期长达近10年的时间里,多项相关研究最终都以失败告终。
一直到1996年,时任雅培药物研发总监Fesik才终于找到了破局之道,他通过将结合口袋切割成两个片段的方式,只要能够找到与每个片段相结合的小分子,就能将其结合起来。按照这一思路,艾伯维(2013年从雅培拆分成立)开始潜心专研,但中间仍然经历了两次失败,直到2007年基因泰克的加入,双方联合研发并合力选出ABT-199这个较为完美的化合物,才得以最终成功上市。
作为全球首款且唯一一款Bcl-2抑制剂,维奈克拉上市后便开始迅速放量,加上今年上半年12.51亿美元收入,维克奈拉当前总营收已超过百亿美元,成为继修美乐、伊布替尼之后,艾伯维的第三大拳头产品。不过,与修美乐、伊布替尼当前陷入增长瓶颈不同,维奈克拉仍处于快速上升期。
这一方面是因为其适应症广泛,包括CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病)和AML(急性髓细胞性白血病)等多个血液瘤疾病,这些疾病临床需求普遍旺盛,且单价都较高,很容易起量;另一方面则是因为其受到的市场冲击较小,作为全球唯一一款Bcl-2抑制剂,维奈克拉目前还拥有绝对的市场主导权。
但维奈克拉并非完美,当前仍然存在耐药性和安全性问题。
据悉,在长期摄入维奈克拉之后,细胞内BCL-2蛋白的表达水平可能发生变化,这会导致抗癌效果明显降低。另外,突变的BCL-2基因也可能影响维奈克拉与BCL-2蛋白之间的结合,从而降低药物的有效性,并且还会带来一系列副作用,包括胃肠道反应、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、外周血肿等。
为此,目前维奈克拉在给药时是按照每周剂量逐步递增的方案,推荐剂量为第1周20mg QD,第2周50mgQD,第 3周100mg QD,第4周200mg QD,至第5周及之后400mg QD,直至疾病进展或不可耐受。即便如此,依然会出现严重的肿瘤溶解综合征(TLS),自2016年4月获批至2021年10月,英国不良事件报告系统(黄卡系统)共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告,其中有7份为死亡报告。
这无疑给后来者留下了弯道超车的机会。
国产猛踩油门
当前,在一些热门靶点上,国内远比国外积极,双抗ADC是如此,Bcl-2抑制剂也是如此。据Insight数据库显示,国内目前共有16款在研Bcl-2抑制剂已获批进入临床,这一数量远超海外。
而之所以会如此热衷,除了血液瘤当前还未被满足的巨大临床需求之外,还有很重要的一点是其商业化的兑现能力,这主要指的是被大药企BD或者被收并购的潜力。
以国内目前在Bcl-2抑制剂进展最快的APG-2575为例,其就具有被大额BD的潜质。这一方面是因为其疗效和安全性,据悉,在联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗CLL/SLL患者时,初治人群中的ORR达100%,复发/难治人群中的ORR达到97%;而在安全性上,APG-2575的TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例也都更小。
另一方面则体现在适应症上,从目前临床进展来看,血液瘤三大适应症CLL/SLL、MM和MDS都有望被APG-2575全部拿下,而维奈克拉目前在国内获批的只有CLL/SLL这一领域。此外,APG-2575的4项全球注册Ⅲ期临床试验也在快速推进,有望2026年在美国递交新药上市申请。
当然,拥有大额BD底气的并不只有APG-2575,百济神州的Sonrotoclax近期也在疯狂上分。在刚结束的ASH年会上,百济口头报告了Sonrotoclax联合泽布替尼一线治疗CLL的1/1b期研究数据:共有56例患者进行了反应评估,ORR为100%,而在所有剂量中,CR率随着时间的推移而增加,总体CR中位时间为10.1个月。事实上,Sonrotoclax的现有数据正逐渐验证,其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常见适应症中成为同类最佳Bcl-2抑制剂的可能性。
值得一提的是,除了Sonrotoclax,百济在Bcl-2抑制剂领域还有BGB-21447,虽然其目前只是在Ⅰ期临床,但在临床前研究中,BGB-21447显示出相较Sonrotoclax额外的效力和选择性,并且还有更长的半衰期。由此可见,百济神州已经形成“双保险”,正极力撼动着维奈克拉的霸主地位。
而除了亚盛和百济,其他国产Bcl-2抑制剂也在猛追进度,目前基本都来到了临床Ⅱ期,并且都具备成为best-in-class的潜力。
比如诺诚健华的ICP-248,其能够诱导更长的缓解持续时间,并有望克服现有Bcl-2抑制剂的耐药性问题;又比如麓鹏制药的LP-108,其对既往经BTK抑制剂治疗失败的R/RCLL/SLL患者的ORR达到了70%,而且在每日一次快速的剂量导入模式下,未观察到TLS;另外还有正大天晴的TQB3909,其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%,37.5%的B-NHL患者获得缓解,且整体安全性可控;最后是复星医药的FCN-338,其联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病的研究已处于II期临床,并且还有多项临床也已进入关键阶段。
不难看出,国产Bcl-2抑制剂当前都在加速撞线,围猎维奈克拉的态势已经愈发凶猛。而这也意味着一场大战已经在所难免,无论是对于维奈克拉的直接冲击,还是国产Bcl-2抑制剂之间的暗自较劲,都将很快上演。
野心不止于此
从适应症来看,Bcl-2抑制剂主要应用于血液瘤,而由于其高发性与高恶性特点,相关药物市场规模极为庞大。根据贝哲斯咨询数据,2024年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模达400亿美元,预计在2024-2029年预测期内CAGR增长达6%。
据悉,在靶向药出现之前,化疗是治疗血液瘤的标准疗法,直到2013年第一款BTK抑制剂伊布替尼的诞生,血液瘤的治疗格局才发生根本性改变。而在这之后,阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼等多款BTK抑制剂相继获批上市,并以更好的疗效和更稳定的安全性,逐步替代化疗作为血液瘤患者的最优选择。
不过,BTK抑制剂仍然有局限性。据业内人士透露,无论哪种BTK抑制剂,随着持续治疗的亚克隆的进化和选择,其都有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此,亟需找到一种可以独立或联合解决BTK抑制剂“治疗死角“的新型药物。刚好,Bcl-2抑制剂就可以做到这一点。
具体而言,相比于单药,Bcl-2与BTK联合用药在提高疗效和减少耐药等方面都更有优势:BTKi可以使CLL细胞从淋巴结脱落,然后由BCL-2抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡,这就相当于一边在给肿瘤细胞增殖“踩刹车”,一边又在为其凋亡“轰油门”。
正是基于此,这种联合疗法正在成为血液瘤长期治疗的一线标准。据悉,目前能够通过旗下药物独立完成联合疗法的企业只有三家,分别是艾伯维、百济神州和诺诚健华,这三家都拥有属于自己的BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂。以艾伯维为例,其目前进展最快,因为拥有唯一一款获批上市的Bcl-2抑制剂,其已率先支撑伊布替尼完成了第一项联用上市:2022年8月,欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉联合一线治疗CLL成人患者。
紧随其后的是百济神州,得益于泽布替尼在2022年“头对头”击败伊布替尼,再加上Sonrotoclax较维奈克拉又有药效上的优势,因此被看作是艾伯维的最有力竞争者。最后是诺诚健华,其刚刚公布了BTK抑制剂奥布替尼在治疗MZL的临床数据,12例入组患者中有6例完成了中期疗效评估,ORR为100%,3例患者完成了联合治疗并进入维持阶段,ORR同样保持100%。
而从各项数据来看,艾伯维、百济和诺诚当前已经形成了三足鼎立之势。那么,对于自身还没有BTK抑制剂的药企来说,又该如何破局呢?答案是要找到适合于自身的强力队友。
以亚盛为例,虽然APG-2575是国内进展最快的Bcl-2抑制剂,但苦于自身没有BTK抑制剂,亚盛在血液瘤的竞争中仍然处于劣势,这是因为APG-2575的对手并非Bcl-2抑制剂单药,而是BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂的联合用药。为此,早在2020年6月,亚盛就与阿斯利康建立了合作关系,双方将共同探索APG-2575联合阿卡替尼的临床实验。目前,该实验已于今年4月开启了随机Ⅲ期验证性研究。
不过,在众多业内人士看来,这并不是亚盛的最优选择,这是因为礼来旗下的第三代BTK抑制剂吡托布鲁替尼拥有更好的疗效,作为FDA批准的首个且唯一一款非共价(可逆)BTK抑制剂,其半衰期与生物利用度都显著提高,而这都可以让亚盛APG-2575更好借力。再加上礼来旗下目前还没有较为成熟的Bcl-2药物,双方合作的可能性大增。
当然,这都需要时间来验证。但无论怎样,BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂联合用药的方式一定是未来血液瘤治疗的首选,激烈竞争也将由此拉开。而Bcl-2抑制剂作为最强辅助,它的战略意义也不仅仅是贡献营收,同时还可以稳固企业自身在BTK药物市场的地位。就比如艾伯维,虽然伊布替尼受到了市场冲击,但与维奈克拉的结合,又使其焕发先机,重新站在了竞争面的有利位置。
这无疑是一个大趋势,而未来谁能胜出,一定是在达到更高疗效的同时,又能保持稳定的安全性。这场“大战”即将打响,艾伯维目前有一定的先发优势,但以亚盛和百济为代表的国产也在疯狂追击。
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