miRNA产业化面临诸多挑战|基因_新浪财经

RNA干扰疗法是目前小核酸药物领域最受关注的存在，其中除了熟知的siRNA外，miRNA也是该疗法的主要构成之一。

对比siRNA，miRNA在功能上的特定优势主要有三点，分别是：可同时靶向多个基因，miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，因此原则上可以结合并抑制多种靶mRNA，以此形成庞大而复杂的调控网络；靶点选择广泛，miRNA非编码RNA的特性导致其靶点选择比ASO等疗法范围更广，理论上可治疗疾病也更多；多样化的调节方式，与单纯降低基因表达的siRNA不同，miRNA既可以下调也可以上调mRNA的表达水平。

因此，miRNA在原理上的成药空间并不低，只是受限于相关研究的不足，以及产业界对miRNA的认知不足，其领域内的发展速度较siRNA更为缓慢。但随着miRNA的基础研究水平上升，其与多种疾病的关联性被确定，未来其在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病等）、免疫疾病、神经类疾病、传染病等领域，都有着极大的应用空间。

虽然miRNA的发现时间不长，目前也并无任何一款相关新药上市，但其产业化落地速度却极快，尤其是海外领域。其中，基于miRNA的诊断方法应用最广泛，比如将miRNA用于肿瘤转移、肿瘤恶性程度或肿瘤的早期诊断，是目前miRNA最被看重的板块；此外，循环miRNA也可以用于心血管疾病、肾病和神经退行性疾病的诊断等。在miRNA作为药物治疗靶点方面，目前已有不少突破性进展，如利用基因编辑技术针对miRNA治疗疾病，目前已有多种经过临床试验的miRNA分子靶向药物面世。

统计miRNA领域全球在研新药，目前共有92项miRNA疗法在研，其中7款

创新疗法进展较快，且初步展现出一定的临床优势。其中，Causeway针对肱骨外上髁炎的CWT-001研究进展最快，已推进至Ⅱ期临床试验阶段；Apic Bio的APB-102、UniQure的AMT-260与AMT-130目前已进入Ⅰ/Ⅱ期；InteRNA针对实体瘤的INT-1B3处于Ⅰ期；JBT-miR2与APB-101处于临床试验申请阶段。

Causeway、Apic Bio与UniQure作为现阶段miRNA领域的技术三巨头，几乎占据该领域绝大多数的技术推进力，未来也大概率是跨国药企（MNC）推进相关产业合作的首选。

miRNA先驱：UniQure

UniQure于1998年在荷兰成立，致力于治愈性基因疗法在肝脏代谢、中枢神经系统和心血管领域的开发应用，是基因治疗领域的先行者，同样也是miRNA领域的技术龙头之一。该企业成功建立了独有的两大技术核心平台。其中miQURETM技术是UniQure专有的下一代基因沉默平台，旨在降解致病基因，而不产生脱靶毒性，并通过继发性外泌体介导的递送诱导整个靶器官的沉默。使用该技术设计的基因治疗候选药物结合了专有的治疗性miRNA，并通过AAV递送，能够提供持久的活性，在临床上展现出众多优势，如组织特异性的增强、细胞核基因的改善、未产生相关不良影响等。目前，UniQure共有5条miRNA相关管线，其中AMT-260与AMT-130的临床推进最为迅速，已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，是UniQure最核心的临床管线之一。

AMT-260作为一种拟用于治疗颞叶癫痫的AAV基因疗法，采用了miRNA沉默技术来靶向抑制颞叶癫痫（TLE）患者海马体中异常表达的kainate受体，能有效减少皮质神经元中Gl uK2的表达。临床前研究数据显示，AMT-260能有效降低癫痫样活性和过度扩张，阻断颞叶异常放电。目前其关于内侧TLE适应证的Ⅱ期临床试验正在进行，计划将于2026年完成主要临床数据的收集。

miRNA黑马：Causeway

从数据上看，Causeway是现阶段全球领域miRNA疗法研究推进最快的企业之一。作为一家2017年才成立的biotech企业，其致力于开发新型miRNA疗法，专注于常见的肌肉骨骼和年龄相关疾病，并始终相信miRNA疗法几乎有无限的治愈潜力。

目前，该公司管线进展最快的是CWT-001。这是一种针对肌腱病的化学合成miRNA-29a模拟物，在之前一项针对网球肘患者进行的Ⅰb期临床试验中，显示出安全且耐受性良好的特点；一项具有疗效终点（肘关节功能、疼痛和肌腱再生）的国际多中心Ⅱ期临床研究已于2023年夏季开始招募受试者。

miRNA大拿：Apic Bio

Apic Bio是一家创新型基因治疗公司，致力于推动罕见病的基因疗法发展，2017年由麻省大学医学院（UMMS）衍生而来。Apic Bio主打方向为腺相关病毒基因疗法，在miRNA领域，共有四款创新疗法：其中，APB-102推进最快，目前已处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段；APB-101正处于临床试验申请阶段；CNSdisease与APB-105则尚处于临床前研究阶段。

APB-102是一款针对遗传性肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的基因疗法，由重组AAVrh10载体表达组成，该载体表达miRNA，旨在敲低SOD1的表达，减缓或逆转有SOD1突变的患者的ALS进展。APB-102已于2021年4月在美国获批IND，并先后获得FDA的孤儿药和快速通道指定，预计将在今年下半年启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

相较于国外，国内miRNA赛道发展相对更慢，企业布局主要集中于诊断方向，如觅瑞集团致力于miRNA及其他非编码RNA作为生物标志物的诊断产品创新及临床转化等。在miRNA治疗领域，现阶段相关管线基本尚处于临床前研究阶段，且绝大多数相关疗法均为国内大学、研究机构发起的研究，企业对该领域的兴趣较低，相关临床管线推进相对缓慢。

或许，在大多数国内药企看来，现阶段入局miRNA风险过大，无论是成药性，还是商业化可能都还存在较大的局限性，短期内很难看到较为明显的投资回报，与其不断试错，不如继续观望来得更稳健一点。

显而易见，miRNA虽有诺奖加持，且也基本符合核酸药物引领产业变革的大势，但就目前而言，我们对其了解仍相对浅显，miRNA要成功走向产业化，仍有诸多研究与开发上的挑战。在研究层面，疾病机制的突破、关键工艺合成技术、递送技术的革新、序列设计与优化、工艺工程放大等问题仍需全球各界共同努力。在商业化层面，要想将该疗法推进至全球，单纯靠创新Biotech企业明显不现实，过程中一定需要MNC与全球各地本土企业的加入。

只有兼顾成药性与商业化趋势之后，miRNA才算是迈出了成功的第一步，在不久的将来才有希望成为精准医疗领域的后起之秀，在小核酸领域绽放光芒，为医药产业带来一场全新的革命。

（博腾股份供稿）