【ICH基础知识500问】E5：接受国外临床资料的种族影响因素|临床试验_新浪财经

问：E5指导原则是关于接受国外临床资料的种族影响因素，我国药监部门近几年出台了许多关于加速审批和临床急需药物审批的文件，都会涉及该问题。那么，ICH为何要专门制定关于种族影响因素的指导原则？

答：种族差异会影响药物的安全性和疗效。种族影响因素分为两种，一是内在的因素，如基因和生理性。二是外在特征，包括文化和环境。不同种族地区对国外临床资料中的药物剂量和给药方案的可信度存在疑问。因此，以往在新地区提交注册申请时，监管机构会要求其在新地区完全或大部分重复国外临床研究和验证。基于这种情况，ICH制定了E5指导原则，推荐用于评估种族因素对药物疗效的影响的框架，从而帮助药品在ICH地区注册。该指导原则有如下目的：能描述国外临床试验数据的特征，以便将其外推到不同人群，支持药品在新地区注册；尽量减少重复的临床研究，促进新地区接受国外临床试验数据的监管策略；应用桥接研究，必要时允许将国外临床试验数据外推到新地区；能够表征种族因素对安全性、有效性、剂量和给药方案影响的研发策略。

问：提交到新地区的国外临床数据集有哪些要求？

答：申办者和新地区的监管机构对于国外临床数据需要评估的内容包括：是否完全符合新地区监管要求；将国外临床研究中的部分（大部分或全部）数据应用到新地区的可能性。

在考虑外推之前，递交给新地区的国外临床数据应包括以下内容：国外人群的药动学、药效学、量—效关系、安全性和有效性特点；确立药物量—效关系、有效性和安全性的临床研究；根据新地区监管标准进行设计和实施；充分且具有良好的对照；采用合适的治疗终点进行评价；疾病评估时所采用的治疗和诊断的定义能够被新地区所接受；描述新地区人群的药动学特征，以及药效学特征和以药效学为终点指标的量—效关系特征。

当国外临床资料不符合新地区的监管要求时，新地区的监管机构可能会要求增加临床试验。例如，增加在特殊人群中的临床试验、按照新地区批准的剂量和给药方法，以不同对照药进行的临床试验、药物相互作用研究等。

数据能否外推到新地区需要评估药物的种族敏感性特征以及桥接数据集。如果药物对种族因素不敏感，通常会使临床数据更容易由一个地区外推到另一个地区，并且需要较少的桥接数据。一般而言，有以下四种情况：如果桥接研究证实在新地区的量—效关系、安全性和有效性与国外相似，则该研究即可说明其能够桥接国外数据；如果实施恰当的桥接研究表明，在新地区不同剂量下的安全性和有效性结果与原地区没有较大差异，通常可将国外数据外推到新地区或通过剂量调整［采用药动学和（或）药效学数据］将国外数据外推到新地区；如果桥接研究的规模不能充分描述新地区的不良反应情况，则必须增加安全性数据；如果桥接研究未能验证药物的安全性和有效性，则需要额外的临床数据。

问：应如何确定药物是否对种族敏感？

答：种族因素对药物的影响取决于该药的化学分类、药动学和药效学特征、代谢途径、药理学分类等，E5指导原则对药物的种族敏感程度进行了简单划分。若具有以下特征，则提示药物可能对种族因素不敏感：线性药动学；在推荐剂量和给药方案范围内有效性和安全性均呈平缓的药效学曲线（浓度—效应）；治疗窗宽；较少代谢或通过多种途径主动排泄；生物利用度高，不受饮食吸收作用的影响；蛋白结合率低；药物—药物、药物—食物、药物—疾病的相互作用小；局部起效；被不恰当使用的概率小。

问：在什么情况下需要进行桥接研究，桥接研究的内容包括什么？

答：桥接研究指在新地区进行的旨在提供新地区有效性、安全性、剂量和给药方案的药效学或临床数据的研究，从而能够将国外临床数据外推到新地区人群。一般而言，桥接研究分为有效性桥接研究和安全性桥接研究。

有效性桥接研究根据不同的情况有不同的类型，可能是Ⅰ期的药效试验或药代动力学试验，也可能是Ⅱ/Ⅲ期的随机对照的临床试验。不需要进行桥接研究的情况包括：药物对种族不敏感，并且外在因素如医疗措施和临床试验的实施在两地区大致相同；药物对种族敏感，但两地区种族相似，并且药理机制类似的药物有足够的临床经验，可保证该类药物在两地区患者中的安全性、有效性、剂量和给药方案方面相似。

需要进行临床药理学终点的桥接研究：两地区之间有种族差异，而且药物对种族敏感，但外在因素大致相同（如医疗实践，临床试验设计和实施），且该类药物在新地区有临床经验。

需要重复国外临床研究，或采用标准的临床终点进行短期研究，或采用经过验证的替代终点试验为桥接数据的情况包括：对剂量的选择有疑问时；缺乏接受国外对照临床试验数据的经验；医学实践不同，如合并用药不同，临床试验的设计和（或）实施不同；新地区对此类药物不熟悉。另外，如果药效学数据提示地区间疗效有差异，通常有必要在新地区进行一项临床终点的对照试验；如果医学实践在合并用药方面存在显著差异，或者辅助治疗可能改变药物的安全性或有效性时，那么桥接研究应为一项对照临床试验。

药物安全性的桥接研究存在两种情况。第一种是在有效性桥接研究中，总结安全性的结论，例如附上常见不良反应的发生率等。第二种情况是如果未进行有效性桥接研究、有效性桥接研究规模过小或研究时间过短不足以提供充分的安全性信息，则需要进行独立的安全性研究，如以下情况：国外临床数据中有严重不良反应的病例；新地区与国外报道的不良反应存在差异的；新地区只有有限地来源于药效桥接研究的安全性数据，不足以外推到安全性的重要方面。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）