药物黑洞爆发前夜|FDA_新浪财经

2024年，CNS（中枢神经系统）领域里程碑事件频发。

阿兹海默症（AD）领域，仑卡奈单抗今年五月获得FDA投票表决通过，正式进入阿兹海默治疗的广大市场。帕金森领域，AAV疗法正在崭露头角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管线AAV-GAD的II期临床最新数据，赢得了投资者更加乐观的预期。

虽然目前国外和国内在CNS的管线进度看起来似乎有一定的差距，但并非没有药企在追赶。在肿瘤之外的领域，国内和国际之间技术差异的一步步缩小是大趋势所在，CNS领域也不会例外。

01、向阿兹海默宣战

AD的发病机制是学界争论经年的热点，难点，这个点涉及到关于AD最关键的问题：究竟要改变患者大脑中什么指标，使其恢复正常，才能更加高效地改善患者的症状，甚至是根治患者的AD。

如图所示，上一个时代最主流的药物研发方向是胆碱酯酶抑制剂，而其基于的AD发病机制的猜测是胆碱能假说。乙酰胆碱是*个被公认的神经递质，在全身尤其是中枢神经系统的神经传导中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，对AD患者及认知障碍患者尸检发现大量从基底前脑投射到皮层的胆碱能神经突触丢失，乙酰胆碱等相关指标异常，并且与AD的严重程度相关，由此发展出了胆碱能假说——AD是由于基底前脑对内嗅皮层和海马的胆碱能神经支配过度丢失所导致的。

从这个角度如果要成药，那么可以通过增加乙酰胆碱的存量——即减少乙酰胆碱的分解，通过抑制乙酰胆碱酯酶方式，就可以起到抑制AD发展的效果。

要检验AD这个适应症的市场份额，可以从回顾上一代药物的销售额来窥探一二。乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表药物多奈哌齐由日本卫材株式会社研发，1996年特批上市。其专利于2010年10月到期，专利到期这一年的总销售额达到了33.16亿美元。可以侧面印证该市场的潜力。

而进入本世纪，β淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说逐渐引领了AD机制发现的潮流。前者认为是Aβ在大脑皮质中的沉积导致了大脑功能的退变，后者认为是Tau异常磷酸化脱落形成了神经节沉积。两种方式发展出了两种对应的单抗去清除对应的物质。而目前，Aβ方面已经快一步开花结果。

卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）有着改写AD治疗格局的趋势。其三期临床——Clearity AD的结果于2022年发表于《新英格医学杂志》。本次试验人数规模巨大，入组有1795名患者，1：1接受单抗和安慰剂治疗，主要临床终点为临床痴呆评分总和量表。最终临床结果上，接受治疗18个月后，评估认知和功能能力的评分量表CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。

安全性上，主要关注的则是ARIA（淀粉样蛋白相关的成像异常）的发病率，包括水肿方面和出血方面。而在最终结果上，其中ARIA (ARIA-E和/或ARIA-H)在仑卡奈单抗中的总发病率为21.3%，安慰剂组为9.3%。处于可接受的范围内。患者死亡方面，仑卡奈单抗组出现了6例死亡，安慰剂组出现了7例死亡。调查人员认为单抗组死亡与所用药物并无关系。

有效的临床结果和可接受的安全性使得该药于2023年7月得到FDA完全批准。

礼来的多奈单抗（donanemab）则选择了另一条路。这在文章《药王踩了一脚刹车》中有过比较详细的机制差异叙述：仑卡奈单抗主要作用的是Aβ的较小原纤维，而多奈单抗则主攻大脑中已有的Aβ斑块，这导致多奈单抗直接对大斑块打击，容易波及正常组织。

不过好在如今来看，大石头已经落地。三期临床主要终点上，综合阿尔茨海默病评定量表（IADRS）来看，多奈单抗组参与者的IADRS评分下降延缓了35%。在后来FDA的投票阶段，已11：0的投票结果得到了全力支持，这也使得多奈单抗在今年7月由FDA正式获批。

两种单抗正式获批时间相差正好在一年左右，未来两种单抗还要经历长期的竞争。但对阿兹海默患者来说，总归是受益的。

02、新疗法撕开帕金森一道口

AAV疗法正在撕开帕金森一道口，全新疗法非常有特点，与传统的多巴胺类药物正在形成鲜明代差。上周，MeiraGTx宣布其管线AAV-GAD的二期临床顶线数据，股价迎来了大涨。

目前，帕金森病的一线治疗药物为左旋多巴，但长期用药容易产生运动波动，主要表现是开关现象。所谓开关现象，是患者在一天内身体有“关”的时间段，也有“开”的时间段，“关”主要表现为突然出现肢体僵直，运动不能，就像断电一样，比如在走路时突然迈不开步子，脚上好像戴了脚镣铅锤，举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗，而突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动。

虽然帕金森病也出了新一代的多巴胺类药物，但急需新型疗法来治疗长期用药后的患者，而新型疗法的前提，是理论机制层面上的突破。

随着人们对帕金森病研究机制的深入，发现帕金森病的异常通路在于大脑黑质中多巴胺神经元的丢失，导致了GABA（γ-氨基丁酸）难以输送到丘脑底核（STN），而GABA的减少使得基底神经节输出核不受控制的活化，这是导致帕金森运动性症状的主要原因。因此可以在GABA上下功夫。

而AAV-GAD疗法是一种基因疗法，其通过AAV将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因递送至丘脑底核，以增加人脑中GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核的GAD表达，从而增进GABA的含量。STN的GABA增加和谷氨酸分泌减少可以增进丘脑的基底神经节输出核的抑制，从而使得皮质活动恢复和运动功能改善。

而该药的优势也在于注射的精准性，使得在治疗的同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。

从临床II期试验来看，14名受试者被随机分为三组(高剂量n=5，低剂量n=5，和安慰剂n=4)，患者基线上，左旋多巴反应史至少12个月，“关”的状态下UPDRS第三部分大于25分。用药剂量上，低剂量组和高剂量组的药物剂量相差3倍。

本次二期临床试验主要结果是统一帕金森病评定量表（UPDRS）第三部分的评分，第三部分主要是关于帕金森患者运动的部分。临床试验结果上，高剂量组的UPDRS第3部分“关”状态下的用药评分较基线平均改善18分，得到了非常明显的改善。

由于需要做大脑的介入手术，因此患者安全性问题备受关注，而本次并未发生任何的严重不良反应事件，这是极其关键的点。

目前来看，MeiraGTx在帕金森进度上仍然处于非常*的状态，其已经计划开展III期临床，而拜耳的帕金森AAV疗法半年前刚完成Ib期临床，正准备进入II期临床阶段。

该疗法的II期数据确实起到了实实在在开拓者的作用，是在多巴胺疗法上的极其重要的突破，口子被撕开了。

03、国内新疗法概况

CNS领域不是肿瘤领域，国内目前没有卷到和国际同步甚至一些领域超越国际*水平的状态，但好在这个时代已经开始紧锣密鼓地追赶。

Aβ单抗方面，以fast follow著称的一哥恒瑞自然少不了席位，其已经开始了Aβ单抗的临床试验。2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，其Aβ单抗SHR1707得到了一次亮相：恒瑞公布了期I期的一些结果和Ib期的试验设计，从I期的试验结果来看，中国的不良反应均为轻度，澳大利亚的不良事件严重程度大部分为轻度。两项研究中均无严重的药物相关不良事件。目前，安全性是得到了初步确认的。

接下来可以期待Ib期在药效上初步数据的发布，主要看其次要终点：26周脑内Aβ沉积较基线的变化。

除了恒瑞之外，康诺亚的Aβ单抗——CM-383也进入了临床阶段。

帕金森病方面，今年4月，上海天泽云泰宣布其全资子公司上海泰昶生物技术有限公司的1类新药VGN-R09b获得临床默示许可，其主要治疗原发性帕金森病。这是国内*采用AAV递送双基因策略获批临床的疗法。而今年10月，恒瑞子公司的AAV双基因疗法用于治疗帕金森适应症也获批临床。

双基因疗法从机制上来说，可以递送两种基因，也就是说实现两种蛋白酶机制改变的效果，如果设计得当，可以打出漂亮的组合拳。而AAV双基因疗法现在全球也并没有药物进入商业化，国内虽然上一个开拓的时代有所落后，但目前新一个时代正在奋力追赶。

除了AD和帕金森之外，国内公司在精神分裂领域也在一步步取得突破。

一方面是再鼎医药的license in。KarXT在前些天获批后，再鼎医药美股当日涨超百分之十。

另一方面，国内一些biotech的新型药物也值得重视，中泽制药的ZZ6398是一款靶向D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体的拮抗剂，其差异性优势在于靶点之广使得在精分适应症领域适用范围将会大大拓宽，有潜力同时改善阳性，阴性和认知症状，全面治疗精分。目前该药处于II期临床阶段。

国内CNS领域的前景，现在来看是光明的。

结语：CNS领域正成为前沿biotech和MNC的兵家必争之地。今年该阶段一个接一个里程碑的突破，也将会在接下来几年的商业化的竞争上体现的更加淋漓尽致。未来几年里Aβ单抗的商业化碰撞和帕金森病新疗法的临床推进，也会吸引更多人的眼球。

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