医药媒体创始人患罕见癌症后：找到资金做研究比任何时候更难|美国_新浪财经

当地时间2024年9月18日，美国生物医药行业媒体Endpoints News创始人John Carroll撰文自述患罕见病默克尔细胞癌的经历。在治疗的过程中，他对“抗癌”一词有了更加深刻的认识，它不仅关乎一个癌症患者如何面对医学力量的边界，也关乎真实的制药行业和医学研究。

“这是一个地狱般的故事，生物医药行业对默克尔细胞癌漠不关心，但一小群研究人员仍在这样的环境中工作。这些研究人员仍在为患者实现更好的结果而战——即使该行业正在分阶段地退出免疫疗法，研究人员发现为这项工作筹集资金比以往任何时候都更加困难。”John Carroll写道。

和所有罕见病一样，John Carroll的确诊之路是漫长的。他最初发现自己有生病迹象是他的双腿开始肿胀，但他那时候没有放在心上。直到他发现自己的肾脏明显停止工作，才立刻奔向美国山谷浸信会医疗中心（Valley Baptist）看急诊。

ICU（重症监护室）的一位工作人员告诉他，有可能是淋巴瘤导致他的淋巴结肿大，并堵塞了他的肾脏。他在山谷浸信会医疗中心住院的第五天，主治医生告诉他，根据初步活检的结果，他患有具有默克尔细胞特征的神经内分泌肿瘤，处于第四阶段，也就是疾病的较晚期，唯一的方法是化疗。

由于在那里的就诊体验并不愉快，John Carroll选择离开，去往著名的美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心（MD Anderson）就诊。事后回想起来，这是一种幸运。“如果我留在Valley Baptist并接受化疗，默克尔细胞癌可能会在几个月内复发，使我的生命快速走向终结。”他写道。

默克尔细胞癌是一种罕见皮肤癌，美国每年约有3000例新病例被诊断出来。默克尔细胞癌和黑色素瘤有相似的表征，患者的皮肤上看起来像有结节或凸起的瘀伤。John Carroll形容默克尔细胞是一个“快速有效的杀手”，无论癌细胞来自何处，一旦细胞开始分裂，到了晚期往往会失控。

一个不太好的消息是，MD Anderson的医生告诉John Carroll，默克尔细胞癌已经扩散到他的淋巴结，淋巴结肿胀致其肾脏阻塞——这是第一个差点要了他的命的事。像John Carroll这样的晚期病例，每年新诊断出来的约有1000例。

罕见意味着治疗的缺位。“在美国，每年有1000例新病例的疾病并不是一个吸引药企的市场。”他写道。

对于晚期默克尔细胞癌患者来说，最初的标准治疗是化疗，但化疗会抑制人的免疫系统，而这与对抗默克尔细胞癌需要做的事完全相反——这也是化疗为肿瘤患者带来的改善通常很短暂的原因。默克尔细胞癌研究小圈子里的科学家们认为，现有的一些免疫疗法很有潜力，包括伊匹木单抗（商品名：Yervoy）、纳武利尤单抗（商品名：Opdivo）和帕博利珠单抗（商品名：Keytruda）。

公开资料显示，伊匹木单抗是由2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者Jim Allison发明，跨国药企百时美施贵宝（BMY.US）制造并销售的CTLA-4（人细胞毒性T淋巴细胞抗原4）免疫疗法，是免疫检查点抑制剂的先驱。纳武利尤单抗的开发商也是百时美施贵宝，最早于2014 年7月获批，是全球首个获批上市的PD-1抑制剂。帕博利珠单抗由跨国药企默沙东（MRK.US）开发，是免疫治疗药物的王者，在2023年为默沙东创造了250亿美元的收入。

研究者们认为，对于免疫治疗药物的开发商来说，默克尔细胞是一个典型的唾手可得的果实。问题是收成太小，无法吸引潜在的行业支持者。

“默克尔细胞癌是免疫原性最强的肿瘤之一，美国华盛顿大学（University of Washington）和弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的默克尔细胞首席研究员保罗·恩吉姆（Paul Nghiem）和其他人很早就倡导一种释放免疫系统的药物来治疗它。”他写道，为了验证这种猜想，Nghiem和其他人去敲百时美施贵宝的门，想测试伊匹木单抗对默克尔细胞癌的作用，但遭到了拒绝。

同一时期，德国默克集团（MKKGY.US）推出了PD-L1抑制剂avelumab（商品名：Bavencio），主要用于治疗默克尔细胞癌。John Carroll关注到，这家公司花了10年时间为该药物进行的临床试验，但一系列重要研究都失败了。

研究人员通过一项小型单臂II期研究对avelumab进行了测试，该研究涉及88名化疗失败的默克尔细胞癌患者的数据。结果显示，有三分之一的患者对这种药物有反应，大约十分之一的人完全应答（complete response，所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周）。86%接受随访的患者的反应持续至少6个月，在12个月时，有反应的患者数量下降到45%。

美国罗格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究员霍华德·考夫曼（Howard Kaufman）利用他在EMD Serono（德国默克在北美的名字）科学顾问委员会的角色来推动avelumab的研究，刚开始时并不顺利。

“EMD Serono告诉我的第一件事当然是，默克尔细胞癌患者很少，我们永远无法进行这项研究。”不过考夫曼说，“不，你不明白。病人很少，我认识每一位照顾他们的医生。”他将继续担任avelumab治疗默克尔细胞癌的试验的首席研究员。考夫曼说，前述试验历时9个月，FDA在接收申请后仅2周就加速批准了avelumab。

2018年，研究人员完成了另一项小型研究，测试帕博利珠单抗对默克尔细胞癌的作用。结果显示，帕博利珠单抗的总体响应率（ORR）为56%，完全响应率为24%。2018年12月19日，FDA加速批准了帕博利珠单抗用于治疗复发的局部晚期或转移性默克尔细胞癌。

第三种PD-1抑制剂是来自美国Incyte公司的retifanlimab（商品名：Zynyz），于2023年3月22日获FDA批准加速上市，用于治疗默克尔细胞癌。

John Carroll说，MD Anderson的肿瘤学家推荐他使用avelumab作为首次对抗这种癌症的尝试。目前为止，还没有人对默克尔细胞癌的免疫疗法进行过任何随机研究。John Carroll觉得，“这（随机研究）不会发生。具有讽刺意味的是，缺乏随机研究使免疫疗法在欧洲被边缘化为二线疗法。”

实践经验在很大程度上影响默克尔细胞癌的治疗，是一种现实。“第二波默克尔细胞疗法在很大程度上依赖于观察工作和一对一的实验。”John Carroll说。

“尽管人们普遍认为默克尔细胞是免疫原性和细胞疗法2.0的绝佳模型，但推动生物制药领域免疫疗法研发浪潮的投资爆发尚未在默克尔细胞中带来任何新的、已获批准的显著改进。”John Carroll写道，生物技术的繁荣在几年前破灭之后，行业对小众市场的热情更少了，“默克尔细胞癌现在的最大问题是，找到资金进行研究比以往任何时候都更难。”

虽然处境艰难，但是对攻克默克尔细胞癌感兴趣的科学家们仍然在坚持，有很多种实验性项目正在进行中，包括IL-12（白介素12）、溶瘤病毒疗法等。但是新疗法的出现需要研发游戏规则的改变。考夫曼说：“我认为我们必须改变研究终点、研究设计，因为我认为它们都已经过时了。我担心我们会因此而错失真正有效的药物。”