药物非临床安全性评价助推我国创新药研发行稳致远（下）|肿瘤_新浪财经

□ 王全军

聚焦细胞与基因治疗药物安全风险，助力我国药企与跨国公司同场竞技

细胞与基因治疗（CGT）药物的非临床安全性评价研究与常规小分子药物和传统的大分子药物有很大的不同，可参考的信息资料较少。

CGT药物大多采用免疫缺陷小鼠等基因工程动物、疾病模型动物和动物替代品为试验系统或供试品。

基于绝大多数CGT药物都具有产品特异性的属性，设计非临床研究试验策略时应采取基于风险的原则与方法，把握动物模型的相关性、CGT药物的异质性或未充分鉴定、病毒载体的基因修饰或操纵、非期望的免疫原性、形成肿瘤、生物分布与存续性和毒性等潜在风险。

正是得益于我国GLP机构开展药物非临床安全性评价研究能力的提升，无论对于CGT药物毒理的理解还是评价技术水平的提高，都对我国CGT药物的研发起到了巨大的推动作用。值得一提的是，2020年出版的《细胞产品和基因治疗产品的非临床评价研究》（清华大学出版社出版）专著，提高了我国创新药物研发者对CGT药物的理解和认知。

目前，我国CGT行业发展如火如荼，尤其是细胞疗法已呈现与美国并驾齐驱之势。药智数据显示，全球细胞疗法研发集群分别为北美（主要是美国）、东亚（包括澳大利亚）以及西欧。

美国和中国在细胞疗法的研发中占据主导地位，适应证主要集中在肿瘤领域，并逐步向非肿瘤领域扩展。目前，美国有6款CAR-T药物上市，其中包括传奇生物的原研药Carvykti。我国也已有5款CAR-T药物上市，靶点包含CD19、BCMA。特别是2024年，可以说是CGT药物成果爆发的一年。2024年4月，CAR-T疗法Carvykti在欧盟获批用于二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者；另外有8款细胞疗法首次在国内获批临床试验，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、干细胞药物等多种形式。

非临床安全性评价能力快速提升，助推我国创新药研发

在国内政策支持以及国内药物毒理学者和创新药物研发者的共同努力下，我国GLP机构的规模和能力都获得了快速提升，能满足创新药研究需要。

在非临床安全性评价技术方面，我国GLP机构对于常规药物制剂评价，依据ICH指导原则，开展长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、安全药理、制剂安全性等评价方法已较为成熟。国内机构基本已实现与国际对接，有充足的服务能力。

对于国内外新兴的技术产品和先进疗法，尤其在创新生物技术药物（如细胞和基因治疗药物）和新型制剂（如纳米制剂药物）等领域，随着国内新药研发能力的快速提升，相应的安全性评价研究水平也显著提升，并处于国际同等技术水平。在非临床安全性评价前沿技术方面（如成像技术、类器官和器官芯片等），我国也已在积极布局开展研究。

在规范性方面，2009—2019年期间，我国有15家GLP机构通过了美国食品药品管理局（FDA）的GLP检查，并取得自愿采取整改（VAI）以上的检查结果；24家GLP机构通过经济合作与发展组织（OECD）的GLP认证；每年都有几十个药物品种向FDA申请临床试验许可，并获得临床研究默示许可。

在GLP规模方面，目前国内仍在开展GLP研究的机构有71家，其中12家是2023年以来的新认证机构，说明顺应新药研发的需求，GLP机构也在快速发展。

据弗若斯特沙利文数据，全球非临床安全性评价市场规模从2018年的44.9亿美元增长至2022年的78.3亿美元，年复合增长率（CAGR）为14.92%。而国内这一市场的增速更快，2022年，中国非临床安全性评价市场规模约为103.8亿元，2018—2022年的CAGR为48.77%。

非临床CRO行业市场规模也随之迅速增长。资料显示，2021年中国非临床CRO市场规模为313亿元，同比增长20.8%。其中，药明康德、昭衍新药、益诺思占比最高；美迪西、华西海圻、康龙化成、赛赋医药紧随其后；其它CRO总占比则超过50%。全球范围内，排名前四位的Charles River、LabCorp、药明康德、昭衍新药分别约占27.6%、17.9%、3.5%和2.8%的市场份额。

在发展过程中，各GLP机构已形成自身的非临床研究的特色和专长，如药明康德的国际化毒理评价服务能力，昭衍新药的大分子药物和海外实验室布局，华西海圻的生物分析和大分子药物等，康龙化成的药物合成工艺、稳定性和质量控制，以及赛赋医药专注于以CGT药物为特色的先进疗法和创新药物评价研究等，共同赋能国内外众多创新药物研发项目的成功推进。

在政策利好、医保调整、药企研发支出增加等正面预期引导下，我国未来的创新药市场前景广阔。CGT、靶向蛋白降解嵌合体、共价药物等新模式药物，为创新药研发提供新的可能性。创新药企的国际化出海步伐也势必愈来愈大，药物非临床安全性评价研究将达到更高的标准和国际化水平。

随着2022年底FDA现代化法案2.0的出台，基于人细胞、微生理系统和人工智能（AI）/机器学习（ML）的非临床毒理学试验系统必将愈来愈多。借助基于毒性机制的调研毒理学安全评价模式和转化医学与精准医疗，非临床评价将能够更准确地预测药物的临床效果和安全性。

随着这些创新药物和先进疗法的研发蓬勃发展以及未来药物毒理评价模式的改变，笔者相信，未来我国药物非临床安全性评价研究机构会起到越来越重要的作用。创新药药企、CRO和药品监管机构三方沟通、协作和互动将愈加紧密，并共同促进我国创新药物研发和药物非临床安全性评价研究的快速发展。

（作者系中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员、北京赛赋医药研究院有限公司首席科学家）