叶盛：美英启动政府计划，中国投入600亿：你要隐私还是要寿命？_新浪财经

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　　美英启动政府计划，中国投入600亿：你要隐私还是要寿命？

　　《药物：数据与AI的未来》

　　演讲：叶盛北京航空航天大学生物学教授、科普中国形象大使

　　编者按：

　　史蒂芬·平克曾表示，“全基因组测序的价格将变得平易近人，人们必将开发出相应的软件，持续不断地提供个人医疗解读。”关于人类基因与寿命的问题，平克在其《当下的启蒙》一书中，也有详细阐释。

　　早在2014年，英国政府就推出了一个名叫“十万基因组计划”的医学科研项目；2015年年初，奥巴马宣布了新的项目“精准医疗计划”——希望首先招募100万名甚至更多的志愿者进行基因组测序；2015年3月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，宣布将在精准医疗领域投入600亿元。

　　毫无疑问，精准医疗的应用依赖于广泛的人群参与。但科学并不总是值得信赖的，也不总是平等地尊重所有参与者。对于某些类型信息可用性的相关法律问题，都是具有挑战性的问题。如果是你，你会主动提供自己的基因数据吗？

　　我们中国有句古话叫作，“人吃五谷杂粮，哪有不生病的”，只要你得过病就一定吃过药。可是，很少有人知道药物到底是从哪来的。想要理解精准医疗，或许我们需要从理解药物的概念开始。

　　在CHEERS2022湛庐年度大会上，北京航空航天大学生物学教授叶盛进行了有关药物的分享。从药物研发的历史，再到对未来的药物探索，在他看来，医疗的未来，是一个关于数据和AI的未来。

　　01．

　　青霉素——人类史上最早的现代化小分子药物

　　关于药物研发的问题，最早可以追溯的案例应该是青霉素的研发。关于青霉素的研发，一共产生了3位诺贝尔奖得主。

　　其中第一位亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming），他所做的重要工作就是发现了青霉素。当时，他进行了一个很常规的细菌培养实验，在实验中，他就发现在培养皿中，有一块区域不长细菌了。对于细菌培养来说，这是一个失败的实验，可是他并没有把细菌培养皿直接扔到垃圾箱中，而是非常敏锐地意识到其中发生了什么事情。他对这个问题坚持进行研究之后，最终发现原来是因为其中长了真菌，而真菌分泌的一种物质抑制了细菌的生长，这种物质就被命名为青霉素。

　　但是，为什么诺奖又颁给了另外两位科学家？这就告诉我们一个道理，从发现一个分子可以作为药物使用，到真正能够把分子变成一种上市销售的药物，这中间还有很大的鸿沟要去跨越。

　　那么，恩斯特·柴恩（Ernst Chain）和霍华德·弗洛里（Howard Florey）这两位科学家他们所做的就是跨越鸿沟。当时，他们正在尝试量产青霉素，把它变成一种可上市销售的药物。

　　第一个接受青霉素治疗的人，是英国的一位警察，他因为伤口感染生命垂危，于是柴恩和弗洛里把他们手中的青霉素用到警察身上，很快就缓解了他的伤口感染的问题。可是，最终这个警察还是死于伤口感染，为什么呢？因为他们手中的青霉素全都用完了。

　　所以说，我们想量产青霉素的话，还有很多的技术问题需要解决。直到两名科学家去到大洋彼岸的美国之后，在美国药厂的帮助之下，才解决了青霉素的量产问题，使得我们拥有了人类历史上第一种真正意义上的抗生素。同时，我认为这也是人类历史上，第一种真正意义的现代化的小分子药物。

　　那么青霉素诞生之后呢？又过了10年左右，全世界的医药界就进入了一个抗生素大发现的时期，有点像是当时发现新大陆一样。那么，科学家要怎么去找呢？他们到田间地头，到臭水沟里，到垃圾堆里，哪脏就去哪找。因为在这样的地方，生活着大量的微生物，其中说不准就有一种微生物能够分泌某种化学物质，去抑制其他细菌的生长。而这种化学物质就有可能成为一种抗生素。

　　在抗生素大发现的时期，可以说是八仙过海，各显神通。但是更准确的说法应该是瞎猫碰上死耗子，撞上就是撞上了，撞不上你也没有别的办法。直到后来，随着生物学的发展，我们对于疾病有了更加理性客观，在分子层面上的更加微观的认知之后，药物研发的情况才发生了转变。

　　02．

　　格列卫——人类史上第一种理性设计的药物

　　接下来，我们要看的这个案例，其中的药物曾经出现在咱们国家一部非常成功的商业电影——《我不是药神》里。

　　在这个电影中，涉及这样的一个群体，叫作慢性粒细胞性白血病患者群体。这个疾病为什么会产生呢？就是因为制造白细胞的造血干细胞不受限制地无限分裂，于是就生产出了很多的白细胞。当白细胞抢占红细胞的资源之后，人肯定就要生病了，甚至有可能危及生命。

　　那么这个药物是怎么诞生的呢？在电影《我不是药神》里它的名字叫作格列宁，在现实生活中，它的名字叫作格列卫。而这个药物来自瑞士的小制药公司，当时这个公司想有针对性地去研究一种药物，于是他们就找到了美国的生物学家布莱恩·德鲁克（Brian Druker）来做这件事情。那么要研究什么疾病？德鲁克觉得，最好研究的疾病就是慢性粒细胞性白血病，因为这个疾病是当时少数的，我们已经知道它背后的分子病理机制的一种疾病。

　　我们可以简单地来看一下，为什么造血干细胞会无限地分裂？这是因为在造血干细胞当中，9号染色体和22号染色体上发生了一个长臂的交换。这个交换发生的两个断点的位置，恰好就是在两个基因中间，那么当这两个长臂进行交换之后，就会产生两个嵌合基因，其中稍短的那个被称为费城染色体。在这个染色体上的基因叫作BCR-ABL基因，因为它的前一半是BCR基因的一半，而后一半是ABL基因的一半，而ABL基因恰好就是控制细胞分裂的一个开关。所谓开关，就得能开还能关，才叫开关。

　　ABL这个基因要怎么关上呢？它所表达的一个蛋白质，会把自己的前半部分塞到自己的活性口袋中，把它堵死，这个基因对应的蛋白质就关闭了。可是，现在它的前半部分不但丢掉了，还换了一个跟它没有任何关系的BCR。结果是什么？是开关就永远地打开了，于是造血干细胞就会不断地分裂，不断地制造白细胞，最终就导致了白血病。

　　因为对这一套分子病理机制都非常地清楚，所以布莱恩就提出可以用 BCR-ABL蛋白质，去进行一个药物筛选，并且他们真的成功了，他们真的找到了一种小分子，能够很好地抑制蛋白质的功能，把开关给关上。

　　可是，这个小分子在后续的研究中出现了问题。首先，它表现出了非常大的细胞毒性，以及对动物个体的毒性，当时还无法解决它的毒性问题。其次，这个药物的研发遇到了更大的困难，开发药物的瑞士药物公司，经历了一系列的资产的兼并和重组，最终组成了一家药物巨头，名字就叫诺华。但是诺华的高层认为，这样一个项目是没有发展前途的，于是决定停止研发。

　　这个时候，布莱恩又一次站了出来，他亲自与诺华的CEO进行沟通劝服。他说：“这个药物是非常重要的，一旦我们研制成功，能够救治成千上万的白血病病人。”最终，这个项目得以继续推进，并且造就了一代神药格列卫。

　　在药物研发历史上，格列卫是有着重要地位的，可以说它是人类历史上第一种靶向设计的药物。因为它专门靶向BCR-ABL这样一个蛋白，同时它也是人类历史上第一种理性设计的药物。你去品这句话——“第一种理性设计的药物”，背后的潜台词是什么？那就是在此之前的药物都不是理性设计的，这其实是我们现在药物研发的一大现状。

　　理性设计的药物研发思路，也是我们目前研究创新药物的时候，主要走的一个思路。但是这条路并不好走，充满着各种各样的艰难险阻。其中最重要的一个问题就在于，我们通常不知道疾病背后所对应的分子层面的问题，到底是哪个基因出了问题，哪个蛋白质出了问题，这是很难去研究的。

　　03．

　　攻克血脂——用大数据挖掘病因

　　那么，今天的我们有没有什么新的办法呢？在21世纪以来，随着基因组测序技术的发展，我们的确有了新的方法，就是从大数据中去挖掘线索。

　　接下来我们要看的药物，是一个和高血脂疾病有关系的药物。美国的一位教授海伦•霍布斯（Helen Hobbs），她主要就是研究代谢疾病，特别是高血脂这个疾病的。他们在研究的过程中，其实已经知道这个疾病和某个基因有关，而这个基因就位于我们人类的1号染色体上，但是当时并不清楚，具体在1号染色体上的什么位置，是什么基因。

　　于是，海伦就主持了这样一项工作，召集了几千名高血脂的患者、健康人群，以及一种遗传性的低血脂的病人，进行基因组的大数据测序。测序之后，把他们的1号染色体上的序列进行比较。最终，她成功地找到了一个有差异的基因，这个基因的名字就叫PCSK9。

　　那么这个基因有什么作用呢？其实当时还不知道。海伦又继续进行了深入的研究，才发现这个基因跟我们回收血脂的能力有着很大的关系。通常来讲，人体内肝脏细胞会从血液中回收血脂，回收过程是由在肝脏细胞表面的一个叫作LDLR的受体蛋白来介导的。在遗传性的低血脂家族的病人体内，他们的PCSK9基因是一个残缺的版本，导致他们的细胞不能生产正常的PCSK9。

　　海伦发现，PCSK9蛋白质的功能就是把细胞表面的那些血脂的受体LDLR给干掉。这个家族的人因为没有正常的PCSK9，所以他们的血脂受体进入细胞之后，又会重新跑到细胞表面，来回往复地循环利用。

　　结果就是，这些人的细胞表面上有很多的血脂受体，这些受体就能从血液中高效地把血脂给拉下来，所以他们永远都是低血脂的。

　　海伦就想到，“如果能够想办法干掉正常人体内的PCSK9蛋白，是不是就能解决高血脂的问题？”的确，她取得了成功，找到了一种抗体，这种抗体蛋白能够很紧密地结合到PCSK9上，从而让这样的一个蛋白失去功能。结果患者体内有了这个药物的作用之后，使得它的LDLR也不断地从细胞里边回到细胞表面重复利用，最终就能够高效地把血脂拉下来。

　　这个药物已经成为一种成功的降血脂的药物，它的研发过程不但是理性的，而且还得到了大数据的助力，让我们能够准确地找到跟疾病相关的靶基因、靶蛋白，让我们的药物设计可以有一个确定的方向去前进。

　　04．

　　打破壁垒——组学分析实现首例精准医疗

　　除了这样的作用之外，像基因组这样的大数据还能够给我们的医疗带来什么样的帮助呢？大家熟悉的可能是，我们能够以很低廉的价格，在很短的时间内完成自己的基因组的数据测序。然后，我们就知道了自己的进化的来源等等很多有趣的信息。

　　但是，比这些更重要的是，基因测序能够在维护健康上真正带给我们什么帮助呢？在这里，我也想跟大家分享一个案例，这个案例也是来自一个美国人，他的名字叫卢卡斯·沃特曼（Lukas Wartman）。只不过，这一次他不是什么药物或者疗法的发明人，他是一种创新疗法的受益者。

　　卢卡斯是一名白血病人，在很小的时候就查出患有白血病。但是当时他通过接受自己亲兄弟的骨髓移植，治好了白血病，至少他自己以为治好了，他的医生也以为治好了。可是等到他长大之后，来到西雅图的华盛顿大学做一名博士后的时候，他的白血病再一次复发了，而且这一次发展得非常迅速，医生采取了各种药物治疗的手段，都没有取得好的效果。

　　可是卢卡斯非常幸运，因为他所在的研究组，恰好就是做癌症的组学研究的。他们这个研究组能够通过像基因组、蛋白组、转录组等等这些在分子水平上的组学手段，去研究癌症的病因。于是，当时这个研究组就把手里的研究工作都放下，把他们全部能够集中的力量，都用来研究卢卡斯身上的健康细胞样本和他身上的癌症细胞样本之间的差异。

　　但是很遗憾，在基因组水平上，他们没有发现什么显著的差异；或者说他们发现了太多的差异，但是不知道这些差异中，哪一个是跟他的疾病相关的。这是我们在进行组学研究，面对大量数据的时候，最常发生的一种状况。

　　不过他们没有放弃，接下来又进行了转录组水平的研究，也就是去分析正常细胞和癌细胞中，所有转录出来的信使RNA的水平的差异，结果同样还是没有找到病因。于是，他们继续深入进行了蛋白质组的研究，去分析正常细胞和癌细胞中全部蛋白质水平上的差异。最终他们成功地找到了差异点，就是一个叫作FLT3的蛋白质，在他的癌细胞中有着异常高的表达量。

　　那问题来了，这样的一个异常能够导致癌症吗？当时的学术界知道，这种异常会导致肾癌，但是从来没有人知道这种问题会导致血癌。可是，卢卡斯的例子活生生地摆在这，告诉我们这个病因会导致血癌。这个时候，其实不一定就能够挽救卢卡斯的生命，因为你知道了病因，也就是FLT3蛋白出了问题，但你不一定有相应的药物能够去解决这个问题。

　　应该说卢卡斯又一次受到了幸运女神的眷顾。因为当时在美国正好有一种靶向FLT3的肾癌药物在进行临床实验，于是华盛顿大学的很多科学家就去跟美国的食品药品监督管理局（FDA）进行沟通，来证明卢卡斯所患的这种疾病，与FLT3的异常升高有着紧密的关系，终于让他用上了这种临床实验阶段的药物。很快，这种治疗肾癌的药物，就治好了他身上的血癌。

　　细想一下，你会发现，我们今天在谈论癌症的时候，更多的是在谈论某某器官、某某组织或者再精细一点，某某细胞。可在实际的学术研究中，当我们去讨论一个癌症的时候，讨论的是某某基因出了问题，某某蛋白质出了问题，这才是对于癌症的一种精准的认识。那么，相应的这种认识只能够从基因组测序、转录组测序以及蛋白组的分析中得出来。

　　应该说，卢卡斯·沃特曼是享受精准医疗的第一人。他的例子告诉我们，精准医疗是一种依赖于各种组学手段的、非常前沿的技术。

　　05．

　　大数据赋能，精准医疗让医生都成为华佗

　　不过，我想告诉大家的是，这种手段可能在咱们中国的古代就已经有它的雏形了，这就是对症下药。这个故事来自谁呢？

　　它来自中国历史上一位神医华佗，在《三国志·华佗传》中就记载了这样一个故事：

　　当时，有两位官吏患了同样的病，他们的病症表现是一样的，他们就去找华佗看病。结果，华佗给两个人开了不同的药，两人就很疑惑地说，我们俩的病一样，为什么要开不同的药？华佗告诉他们说，因为他们两个的病因是不一样的，所以要用不同的药。最后，这两个官吏回到家中，服用不同的药之后各自治好了病，这就是对症下药的故事。

　　在这件事中，最伟大的是谁？是华佗，因为他有着非常高超的医术，能够透过表面的病症看到疾病的本质。但是，今天能做到这一点的人肯定是少数，那么精准医疗要怎么做才能实现呢？

　　那就是通过生物学技术的手段，在基因组层次上、表观组层次上、转录组层次上、蛋白组层次上，甚至是修饰组层次上，在分子水平上，对一个人做出精准的诊断，然后在这个基础上，做出一个个性化的、定制化的医疗方案，这就是精准医疗。我们希望，通过技术能够让每位医生都变成华佗。

　　当然了，这是一个比较遥远的理想，我们目前还在努力让这种技术变得更加的便宜，能够变得更加的便捷，让所有人都有机会享用到它。

　　06．

　　AI技术创新研发，让病者皆得其药

　　那么，要说除了大数据之外，还有什么技术能够给我们的药物研发带来帮助呢？那就是近年来发展得非常快的 AI技术了。我们前面提到了，在你有了一种可能的药物分子之后，在你真正把它作为一种药物产品开发出来之前，中间还有很多的鸿沟要去跨越。现在，AI技术在这些鸿沟的跨越上，就能够给我们很大的助力。除了助力跨越这些技术上的鸿沟之外， AI技术还体现出了更加强大的能力。

　　比如说，大家可能听说过一家公司Deep Mind，这家公司曾经开发了一个程序——AlphaGo，一种下围棋的人工智能算法，最终击败了所有的人类高手。至少证明了在围棋这件事上，计算机也是可以胜过人类的。在此之后， Deep Mind团队就把精力转到了其他的方向上。近几年来，他们在尝试利用人工智能技术，来解决蛋白质相关的一些生物学的问题。

　　在今年夏天的时候，他们发表的学术文章上公开了一个新的程序，叫作AlphaFold，展示了它的一个技术的路线图。这个程序的作用就是进行蛋白质的三维结构的预测，他们利用这样的一个人工智能算法，目前已经完成了20种生物，多达35万种蛋白质的精确的三维结构预测。其中就覆盖了人类的两万多条基因所编码的蛋白质中98.5%的蛋白。可以说，他们已经在结构预测这件事上，完成了人类的一个蛋白质组学的研究，这件事无疑会对药物未来的研发有很大帮助。

　　他们也没有闲着，就在前几天，他们刚刚发表了最新的研究成果，这次他们提出的一个算法命名为Deep Mind 2021。这个算法能够解决分子的一个电子密度泛函的问题。这个问题听起来很深奥，它能够帮助我们去解决小分子的设计问题。我们知道，今天大部分的药物其实都是小分子的，我们已经能够用蛋白质结构等等的这些生物学数据去训练AI。

　　那么，未来AI能做些什么呢？实际上就在我自己的研究组里，我们正在尝试利用AI的技术去做蛋白质的设计，反过来去完成一个非天然蛋白的设计，而非天然蛋白就可以当作药物来使用。我想，这就是药物的未来之一。

　　在前面的内容中，我们提到了神医华佗，实际上历史学界对于到底存不存在这样一个人物是有争议的。不过，有一位中医历史上非常著名的人物是确实存在的，就是药王孙思邈。孙思邈有一部非常重要的著作，叫作《千金要方》，在这个书里，他就曾经提出过一个理想。这个理想是什么呢？

　　希望将来病人无论贵贱贫富，都能够得到自己应该得到的医治。

　　那么，我想今天这个理想基本上算是实现了，我们大家都能够获得自己想要获得的医疗资源。但是，由于我们对于疾病的认识还远远不够，所以，绝大多数疾病仍旧处在无药可用的状态。我相信，所谓药物的未来就是能够在大数据与AI的赋能之下，去实现药物的一个快速研发，为所有人提供一个定制化的精准医疗，最终能够做到“病者皆得其药”。

　　好的，谢谢大家！