盐碱地上的种子们

　　虽然环境恶劣，但是在为国外医药企业提供服务的过程中，中国的创新药有机会实现对资金、技术和人才的积累。

　　盐碱地上的种子们

　　胡媛/文

　　不论是政策环境、产业布局还是市场氛围，习惯了多年仿制药生产的中国制药业，对于创新药的研发来说，都像是一片让人沮丧的盐碱地。不过在全球制药研发外包大潮中，这片盐碱地似乎有了改变土壤质地的机会。

　　新药研发投资大、周期长，这是人所共知的常识。据说每一个创新药的平均研发成本大约是17亿美元，从目前的数据看，只有30%的上市新药销售额达到17亿美元。但是令国际大型制药企业担忧的不仅仅是研发成本直线上升，更重要的是新药数量的急剧下降。

　　2006年美国FDA批准上市的新药数量创下了近8年来最低，全年只有18个新药得到上市许可。美国

审计总署(GAO)的一份报告指出，1993~2004年间，制药企业每年的研发费用增长了147%，同期提交FDA审批的新药数仅以38%的速度缓慢增长。更令大型制药企业忧心忡忡的还有，大量专利将在最近几年内到期，2007年全球将有价值超过800亿美元的专利药到期。对于大多数制药企业来说，一方面研发环节的风险正在逐渐加大，另一方面必须尽快发现可以维持高额回报的专利药。

　　与此同时，全球制药产业链也在发生变化。CRO——合同研究组织(Contract Research Organization)上个世纪70年代后期在美国兴起，80年代后期迅速发展。CRO可以为客户提供从药物发现、临床前研究到临床试验、新药报批事务以及产品发布与销售支持等诸多服务。从1996年开始，国外一些大型CRO机构如Quintiles(昆泰)、Covance就已经进入中国，但他们主要承担跨国公司新药在国内注册时所需要的临床试验。2001年无锡药明康德的成立，吹响了中国本土CRO产业起步的号角。目前药明康德拥有近2000人的服务团队，主要为客户提供小分子化合物的化学合成服务。

　　在这个逐渐分解外包的研发链条上，从药物发现到临床试验到新药审批再到销售支持，每个环节上都有像药明康德这样的公司出现。好比撒向盐碱地的种子一样，这些CRO企业在中国市场上生根、发芽。这些盐碱地上的种子们能否长成一棵棵健康的庄稼？而这一棵棵的庄稼能否长成一片片农田？进而改变产业氛围，让中国创新药研发产业获得肥沃的土壤？

　　不过，与中国制造业的成长路径类似，目前大部分CRO企业都是从事药物研发中对劳动力要求比较大的环节，全球制药业在向中国转移过程中也是从低成本、大规模制造的环节开始起步。

　　中国吸引力：成本+速度

　　在北京昌平科技园区一栋6层小楼中，中美冠科公司的董事长吴越正在建设一座可以同时容纳1万只裸鼠进行动物试验的动物房。在这座动物房中，小老鼠喝的是纯净水，吃的是经过检疫的饲料，呼吸的空气是过滤处理的。为了保持一定的湿度，冬天房间要加湿，夏天要除湿，一年四季，房间中的温度恒定不变。每只用于动物试验的小老鼠都有完整的族谱，在每只小老鼠的档案上甚至会记录它的父母亲见面的时间。

　　要想进入冠科的动物房是件很困难的事情。工作人员需要穿着经过高温消毒的试验服，戴上口罩、帽子，就连拖鞋都要经过消毒。为了避免交叉感染，在动物房中不能同时打开两扇门，每个房间在使用之前都要用紫外线消毒。这样做是为了达到美国FDA的要求。如果冠科能够早几年在中国成立，也许微芯的动物试验就不需要在美国重新进行，越来越多CRO在国内创立正在弥补中国在制药研发领域存在的空白。

　　在中国创立一家提供动物试验的CRO的公司，对于吴越来说，这是一个勇敢的尝试。冠科1万只裸鼠的规模可以让客户同时开展所有的试验，帮助客户在动物试验环节节省时间。这是他们吸引国外客户的重要卖点。

　　Anthony Piscopio博士已经在中国呆了大半年，由他担任CEO的凯美隆(北京)药业技术有限公司去年刚刚在北京成立。公司的定位是建立一个“先导化合物”的开发平台，与国外中小制药公司合作，共同研发创新药，共享专利收益。Anthony曾就职于辉瑞、安静(Amgen)公司，而由他作为共同创始人的Array BioPharma公司目前在纳斯达克市值5亿美元。Array BioPharma是一家中小型新药研发公司，主要研究领域在小分子化合物，Anthony博士现在的目标是将Array的模式复制到中国，在他看来，中国将成为全球制药工业不可或缺的一环。

　　实际上越来越多的制药企业开始到中国寻找机会。2006年11月瑞士诺华制药宣布在中国投资1亿美元成立其全球第8家研发中心，致力于研发治疗由流行疾病引发的癌症的新药。这是继诺和诺德、阿斯利康、礼来、罗氏、葛兰素史克、辉瑞后又一家在华设立研发中心的跨国药企。低成本的研发费用，丰富的化合物资源以及规模庞大的科研人员成为吸引其到中国投资的最主要原因。

　　“在药物研发方面，比如在临床前研发领域，中国研发成本大概只有美国的20%。”全球最大的生命科学投资集团之一，博乐集团中国区总裁王健博士介绍说。在动物试验领域，中国的成本仅是国外的1/8，而在整个创新药研发最昂贵的临床试验环节，中国的成本也仅是国外的1/4到1/3，这一系列环节的成本节约，成为中国CRO市场的最主要吸引力。

　　其实大部分国内的CRO机构都将客户定位在欧美中小制药企业。“大的制药公司可以将研发中心转移到中国，但中小制药公司却没有这个能力，所以我们可以成为中小制药公司在中国的平台。”凯美隆公司中国区总裁韩永信说。中国的CRO能为这些中小企业提供另一项服务：速度。

　　最近20多年制药业创新主体正在由大型制药公司转移到中小公司，中小制药企业更有活力、效率更高，但是由于中小型制药公司资源有限，即使在美国大量业务也是通过外包给CRO完成。但由于CRO机构客户众多，对于中小企业来说往往无法控制时间，比如国外的动物房大多规模有限，经常要排队，而对于创新药研发公司来说，时间就是金钱。在研发阶段能节省一天，就意味着上千万美元的价值。而在临床试验环节，由于中国有丰富的病人资源，病人落实很快，“速度”对国外制药企业同样具有重要吸引力。

　　生存的挑战

　　从目前的情况看，国内CRO公司最主要的客户都是来自欧美制药公司，而对客户来说，中国的知识产权保护环境是一个很难突破的心理障碍。“很多小公司都把赌注押在一个新药上，在这种情况下，它宁愿在美国多花几千万美元，也不敢冒到中国来的风险。”韩永信这样认为，对于目前国内的CRO公司来说，知识产权保护将是必须跨越的障碍。

　　“知识产权保护也是我们的客户最关心的。”吴越认为。尤其在动物试验和临床试验环节，由于这时化合物更接近即将上市的药物，制药企业面临的专利风险逐步增加，为了尽量降低客户恐惧心理，大部分国内

留学人员成立的CRO机构选择将总部设在国外。冠科、中美奥达的总部都在美国，而凯美隆的总部在韩国。“这样是为了告诉客户，我们是受美国法律约束的。”吴越说。

　　即使能够让国外客户到中国进行动物和临床试验，美国FDA也会成为这些企业必须迈过的门槛。美国是全球最大的医药市场，约占全球医药市场40%~50%的份额，而FDA作为医药市场的监管机构，负责美国药品上市的审批。吴越的问题是，在中国进行的动物试验数据是否能够得到FDA的认可，目前国内还没有成功的先例，这也是微芯这样的做创新药公司不得不面对的问题。目前冠科正在接受FDA的“飞行检查”，对于吴越来说，未来仍然是个未知数。

　　在临床试验环节，CRO面临的主要压力来自国内政策环境。泰格医药科技有限公司目前是国内最大的临床试验服务提供商之一，让它们的临床试验监督人员最无奈的就是，国内临床试验中行政干预力量太大了。国内大部分企业都从事仿制药生产、销售，临床试验比较简单，只要照搬国外的指标，达到相应的数据就可以上市，这种惯有的思路让大部分医药研发企业对新药研发风险没有足够认识。

　　有的药物由于申请了国家某个项目，有国家投资，进入临床I期、II期，就一定要上市，但是新药研发中10个进入临床的药物只有1个能通过临床试验最终上市。在行政干预下，某个药物往往通过不正常的途径，或者很勉强地继续朝前推，结果就是双输。而且临床试验医院资源稀缺也成为制约中国CRO发展的瓶颈。

　　中国对临床试验医院实施认证，目前有资格的医院大约在300家左右，300家医院面对着6000家药厂，任何新药上市都要进行临床试验，医院就成为稀缺资源。而临床医院是分专业的，一些常见病在二级医院、社区医院比较集中，但是它不具备临床试验资格，导致常见病、多发病的临床试验比较难进行。中国临床医生的资格没有认证，临床医生的能力欠缺，泰格医药最初在国内进行临床试验时，试验数据填写都要手把手教医生，尤其在对类似微芯的创新药进行临床试验时，更是要协助医院、厂商共同设计试验方案，与国外相比，耗费了更多的精力。

　　虽然令人苦恼的问题很多，以至于国内医药外包企业很多还深陷生存危机，但业内人士普遍认为，制药外包向中国转移还是一个不可阻挡的趋势，也是中国制药行业的新机会。

　　能否衔接产业链

　　“制药业是个可以全球化的行业，但在中国做创新药的成功率可能更低，因为制药行业不仅需要大规模的资金投入，还需要良好的政策环境。”说这番话的是中美奥达生物技术(北京)有限公司的CEO黎志良，“国内生物制药企业大规模生产能力与国外企业相比存在差距。”中美奥达提供的服务是“大规模动物细胞培养”。

　　在生物制药领域，“动物细胞培养”是生物制药生产的重要环节。一般来说药用蛋白质需要在动物细胞中产生，然后经过大规模复制，所需有效成分被分泌在培养基中，再经过纯化环节才能达到产业化的要求。过去国内企业在大规模动物细胞培养领域很薄弱，经过纯化之后的有效成分仅是国外的1/10，导致药物在效用和成本上与国外相比存在差距，而中美奥达就是准备在这个环节为国内企业提供服务。

　　“我们正在弥补产业链上缺失的环节。”黎志良认为。过去国内产业链不完善，没有人才、没有技术，想做创新药谈何容易，但是现在通过CRO的方式，可以在为国外企业提供服务的过程中，学习大公司的做法和最先进的制药方法，为整个中国的创新药做好准备，而且这也可以积累资金、技术和人才。

　　一位美国的风险投资商投资中国CRO公司的理由是，前两年投资中国半导体产业时，美国半导体公司20%的研究人员都是中国人，而现在他发现美国制药公司中50%的研发人员都是中国人。“中国人不是不会做试验，而是缺乏产业链的衔接能力。”他说。

　　上个世纪70年代，中国为全球制药行业贡献了治疗疟疾的“青蒿素”，但由于缺乏产业化能力，最后只能将专利转让给瑞士诺华制药，中国企业只能在“青蒿素”市场扮演原料药供应商的角色。“青蒿素”是迄今为止中国为世界新药库贡献的唯一成果，但遗憾的是，从法律层面来看，“青蒿素”专利已经不属于中国。

　　新药开发分为临床前和临床两个阶段。研究人员一旦发现疾病机理，就能够找到治愈疾病的“靶点”(疾病的弱点)，这时根据“靶点”筛选出“先导化合物”，识别先导化合物是新药开发的第一步。临床前阶段的主要任务就是开发先导化合物，根据基础研究发现的“靶点”，对“先导化合物”进行筛选、合成，确定药物候选方案，然后进行动物试验。在动物试验结束之后，备选药物才能进入人体临床试验。在所有化合物中，只有1/1000能够通过临床前测试，这其中只有1/5能通过临床测试。新药研发就是一系列小概率事件的集合，因此存在巨大的风险。

　　上个世纪80年代初美国国会通过的《贝赫-多尔法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》，允许将财政资助的研究成果申请专利，并允许将专利授权给某个制药企业专营。这两项法案的推出加速了学术成果向商业化的转换过程，大量研发型生物制药公司纷纷成立。风险投资在支持生物技术公司成长过程中起到了非常重要的作用，纳斯达克放宽了对新上市公司的要求，吸引了大批上世纪80年代开始快速成长的公司上市融资，风险投资能够顺利退出，这些因素互相影响，大大推动美国生物制药产业的发展。但是自2002年以来，中国生物技术产业吸引风险投资的能力急剧下降。近5年我国共有1080家企业吸引风险投资50亿美元，但生物医药产业只占其中的5.2%。

　　但是中国制药行业的机会就在眼前，随着国外制药企业研发成本的不断增长，制药行业的研发工作正在从劳动密集型的分子优化，到先导化合物筛选、动物试验、临床试验一步步转移，中国企业拥有了进入医药研发产业链的机会。

　　国内大型制药企业有市场，有生产能力，它将触角向后延伸到科研领域在国外证明是一条可行路径，而且CRO的出现降低了产业链整合的难度。但对于这些将未来押在中国的CRO公司来说，他们要面临的是政策和产业环境的缓慢演变，面对更苛刻的客户，每个公司都有成为“先烈”的可能，但就像黎志良说的，技术、人才如果是基因，那企业就是个体，个体可以消亡，但基因不会消亡。

　　从手机行业的例子来看，当手机基带芯片这样的关键技术环节得到突破之后，中国企业的产业链集结能力提升就非常快，这也是近几年

国产手机快速发展的重要原因。我们是否可以对创新药研发抱以同样的期待？研发产业链上各个公司的单点突破，最终往往会带来整个产业链条上的激变，进而为整个产业的崛起带来机会。也许，伴随着国内医药外包企业的增加和成长，在中国做创新药将不再是小概率事件，进而为中国整个制药行业带来活力和希望。-

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