小概率的微芯

　　在鲁先平与微芯公司身上，我们可以集中地看到在中国搞创新药研发为什么那么难。

　　小概率的微芯

　　胡媛/文

　　2000年8月29日傍晚，在清华大学专家公寓一个狭长的小房间里，鲁先平皱着眉头环视左右：卫生间在局促的客厅和卧室中间，房间只有一扇小窗户，窗外就是校园里来来往往的学生。屋内灯光昏暗，由于修建年代久远，天花板已经开始脱落，露出斑驳的水泥屋顶。

　　眼前这番景象，让刚刚才下飞机的鲁先平有些恍惚。独自坐在昏黄的灯光下，他想起了美国加利福尼亚明媚的阳光，想起了自己面朝大海的

　　在经过了3个小时的思想斗争之后，他选择了留下。如今回国创业已经7年多的鲁先平，创办的深圳微芯生物科技有限公司，目前是国内研发小分子专利创新药物的标志性企业，其自行构建的基于化学基因组学的集成式药物创新与早期评价体系是当今国际新药研发的最重要手段之一。

　　即便在今天，清华大学专家公寓里的那个夜晚时不时仍会在鲁先平的脑海里闪现。那一刻，他乐观地认为，自己回国创立的事业将为中国制药业掀开新的一页，但现在他只能对此想法付之一笑。

　　惬意的开局

　　1998年，鲁先平在美国接到博奥生物CEO程京从北京打来的电话，劝他回国创业。作为最早一批生物科技领域回国创业的专家，程京和他的“生物芯片”技术正在国内掀起一股生物科技领域的投资热，程京以及他所创立的博奥生物在中国受到国家领导人的高度关注，不仅得到政府资金支持，在投资机构那里也受到追捧。

　　程京对国内生物技术发展的描述，让鲁先平有些心动。当时他在一家全球最大的皮肤药公司担任研发部门负责人，趁着休假的机会，回国考察一番。在程京的安排下，鲁先平拜访了国内的几家投资公司，发现确实有很多投资机构对生物科技非常感兴趣。他也发现，当时中国在创新药研发领域几乎是一片空白，全部是在做仿制药，这样的市场环境让他看到了机会。

　　在全球制药行业，创新药研发是一个高投入、高风险、长周期但是高回报的产业。一般来说，新药研发周期长达10~15年，需要超过10亿美元的研发费用，成功率仅为1/5000。但是由于创新药受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为制药公司带来上亿美元的收入。

　　在美国从事了多年的新药研发工作，鲁先平很了解新药研发的风险和回报。他的专业是肿瘤生物学，他想在国内建立一个药物早期筛选评价平台，借助生物芯片、基因图谱、生物统计以及化学基因组学、蛋白质组学、代谢组学等等生物科技领域的最新技术，缩短新药研发周期，降低研发风险。这个体系在当时全球创新药研发领域也是比较先进的。借助“生物芯片”在中国掀起的投资热潮以及清华大学在国内的知名度，2001年初，鲁先平为即将成立的深圳微芯科技融到600万美元的投资，在当时国内的生物制药行业，这不是一笔小数目。

　　能够从国内拿到风险投资，在生物制药尤其是创新药领域,即便是在今天都是很难想象的一件事。2001年左右，在国内，最受风险投资追捧的是互联网公司，如今风险投资更倾向于选择风险更低的医药研发外包(CRO)公司，或者是销售能力更强的仿制药公司。微芯能够在那时拿到投资，而且能够在如此不确定的市场环境中挺过这些年，怎么说都算是个小概率事件。

　　2001年微芯科技正式运营，总部设在深圳，主要是为了离传说中正在筹备的“深圳创业板”近点，股东们甚至已经设计好了资本退出路线。鲁先平从美国找来了几位生物技术以及医药研发领域的专家，开始在国内大张旗鼓地进行创新药研发。

　　随着微芯在中国市场运营的一步步深入，鲁先平才发现，国内创新药的研发环境远非想象的那样乐观。

　　从希望到失望

　　“me-too，me-better”，这是制药业对国内目前所谓的“创新药”的一种略带揶揄的说法。中国有6000多家制药企业，98%以上都在生产仿制药，即使是在中国食品药品监督管理局(SFDA)那里通过的I类新药，几乎没有中国企业原创性成果，大部分还是来自欧美，只不过在中国被“基因突变”了一下。在微芯成立之初，国内几乎看不到做创新药的公司，而鲁先平发现，国内的医药管理体系在很多方面与国外存在差别，尤其是创新药研发领域的政策和法律，这让创新药研发企业在国内的生存空间变得更为有限。

　　“中国过去的《药品管理法》是为仿制药设立的，就连对创新药的定义，也与国外有很大的差别。”鲁先平说。在中国所谓的“新药”，可能就是换个包装或者换个剂型，将过去的片剂做成胶囊就是一个新药。整个药品管理体系，从注册管理办法，到申报内容、具体要求，然后到指导临床研究的技术规范，几乎在所有环节，中国的政策和法律体系都存在空白，根本不足以指导创新药的研发。

　　鲁先平发现，在进行新药申报的过程中，药监部门要求制药企业不仅提供药物临床前试验的各项数据，还要提供药物生产流程、生产工艺甚至包装设计。对于仿制药这是很容易做到的，因为仿制药是国外已经通过临床试验的药物，实验数据在美国食品药品管理局(FDA)那里都能查到，中国企业要做的就是确保生产工艺能够达到一定水平。但创新药是过去没有的化合物，所有数据都要根据临床试验一步一步获得，在这之前就要考虑生产工艺在逻辑上是说不通的，但鲁先平还是为准备这些材料花费了大量时间和精力。

　　一般来说，创新药研发企业会在临床试验之前即为药物申请专利，专利保护年限为20年。一个年销售额在10亿美元的新药，提早1年上市就意味着10亿美元的收入，为了能够在专利保护时间内尽快上市，制药企业会尽量减少不必要的时间浪费，提高研发工作的效率。鲁先平的初衷是用生物技术缩短新药研发时间，但没有想到的是在临床试验前节省的时间都在审批过程中白白流失了。

　　在美国新药注册是“备案制”，企业提出申请，30天内只要没有第三方提出异议，就可以自动进入I期临床；中国新药注册是“审批制”，审批时间至少需要6个月，有时甚至长达1年，在审批时间上，中国制药企业就比国外落后了将近1年，这延缓了新药的上市时间。美国ATON公司几乎与微芯同时成立，针对的“靶点”也相同，2005年ATON就被默克收购，现在新药已经上市，而微芯的新药才进入I期临床。这样的政策很难让国内创新药研发企业在市场上抢得先机。

　　临床试验又让鲁先平耗费了大量精力。国内临床医生的大部分经验来自仿制药，只要按照国外已经公布的各项指标，在国内达到相应的效果就可以了，基本上就是模仿，而且临床试验只需要进行I期和III期。但创新药不同，需要临床医生根据《药品管理法》要求，独立设计各项指标和全套技术方案，以此指导临床试验，这是个完全未知的领域，没有模板可以复制，需要医生自己去问“为什么”。但目前来看，国内大部分临床医生缺乏这种创新的思维模式，微芯的研发人员不得不亲自参与临床试验各个环节，这牵扯了大量的精力。

　　更让鲁先平感觉不可思议的是，即使投入上亿元研发的创新药，在国内并不意味着可观的销售收入。“因为发改委对药品以制造成本而不是研发成本定价，小分子化学药主要成本是研发，制造成本很低。”鲁先平无奈地说，国内的《药品管理法》不允许委托加工，这就意味着微芯的药物如果要想获准上市，必须自己再建一座GMP认证的生产车间。微芯再也拿不出建造生产车间的几千万元资金了。

　　“中国的药品管理体系还不适用于鼓励创新药研发。”鲁先平说。在国内做了7年创新药，他不得不承认这样的事实。“创新药研发是一个受特殊法律调控的行业，当法律都不健全的时候，这个产业怎么发展？”

　　微芯成立的最初几年，鲁先平经常出现在各种论坛、会议上，在政府领导、药品监管部门面前呼吁、反映，在媒体上发表观点，希望引起国家有关部门的注意，改革国内的药品管理体系。他甚至动用了自己过去在四川大学、协和医科大学的各种关系，希望能够改善微芯的生存环境，但更令他失望的是，微芯的上市计划也随着深圳创业板的流产打了水漂。

　　上市希望破灭

　　2005年，鲁先平一位朋友的公司在韩国创业板上市，看到这个消息，他的心里有点酸楚。2000年鲁先平和那位朋友一起离开美国，分别回到祖国创业，之后两人经常作为亚洲新药研发领域的代表在各种国外会议上碰面。现在人家的公司已经上市，但微芯寄以希望的“深圳创业板”却无疾而终，第二轮融资的计划也变得遥遥无期。

　　在美国从新药研发企业成立的最初阶段到最终新药上市，每个不同环节都有相应的风险投资公司，如果研发企业有新药进入临床，就可以在资本市场上市。一家新药进入II期临床的公司在股票市场市值可以达到10亿美元，但在中国，目前还不具备这样成熟的资本市场，直到2006年微芯还处于亏损状态，远远达不到在国内上市的要求。

　　迫于盈利压力，鲁先平与董事会达成一致意见，将微芯的新药研发平台向外开放，考虑到拓展国外客户的难度，微芯将市场定位在国内。但在2006年之前，微芯想要在国内寻找客户的想法很难在业内引起共鸣。几乎所有国内大型制药企业都跟微芯“谈过恋爱”，或者是在新药研发领域合作，或者想购买微芯的专利，有的甚至合同都签了，但最后却不了了之。“做假药都能卖钱，谁还做真的？”与仿制药相比，创新药研发投入高、风险大、周期长，而且由于国内销售体系不成熟，创新药并不一定带来高额回报，在这种情况下，几乎没有哪个公司愿意将时间和金钱花费在创新药研发上。

　　更重要的是，国内缺乏创新药研发的评估体系，这让希望与微芯合作的制药公司很难做出决策，“他们缺乏技术评价的能力，根本没有办法评价微芯的技术是好还是不好。”有的企业去大学中找专家来评估微芯，但这些专家也缺乏做创新药的经验，很难对微芯做出评估。有的企业到临床医生那里直接了解微芯正在进行临床试验的新药的有效性，在鲁先平看来，这种做法在国外很难想象。“因为必须是在试验数据完备的情况下才能对药物的有效性做出评价，光凭几个临床医生的信息很难做出准确结论。”

　　评价体系的缺乏让制药企业很难对投资风险做出评估，大多数制药企业现在对微芯保持观望态度。由于过去《药品管理法》规定，微芯必须拥有GMP车间才能进行药品生产和销售，而且微芯没有实力组建自己的销售网络，即使新药批准上市，是否卖得出去还是个问题，大药厂觉得，到那时微芯还要在国内市场寻找合作伙伴。“我们本来就弱势，政策还将微芯放在谈判天平弱势的一边，这无疑于雪上加霜。”与国内制药企业没有结果的“恋爱史”，让鲁先平彻底打消了在国内寻找客户的念头。

　　等待FDA判决

　　5月20到23日，鲁先平第三次参加由纽约战略研究协会(Strategic Research Institute)举办的“中国影响III：制药研发全球峰会”。在这次有辉瑞、诺华、安静(Amgen)等大型制药公司参与的会议上，鲁先平一连做了三场主题报告，成为这次峰会出镜率最高的CEO。与两年前参加这个会议相比，制药业的同行对他的态度变化很明显。

　　今年年初，深圳微芯科技与美国沪亚科技公司达成协议，微芯科技将已经在国内进入I期临床的抗肿瘤化合药物“西达本胺”的国际专利独家转让给沪亚科技，后者将负责“西达本胺”在美国FDA认证和临床试验。这次专利转让不仅令微芯成为国内第1家在创新药领域向美国公司进行专利授权的医药研发企业，也改变了国外制药企业对中国创新药研发企业的印象。

　　“以前我在国际会议上介绍微芯是做创新药研发的中国公司，几乎没人相信，这次参加会议，无论是国内企业还是像辉瑞这样的大公司，只要话题涉及中国的创新药研发，总会拿微芯举例。”话虽如此，但鲁先平心里并不轻松。

　　“第一个孩子都要卖掉”，这似乎已经成为国外中小型医药研发公司的共同经历。一般来说中小型创新药研发企业很难支撑庞大的销售网络，往往会成为大型制药企业的收购对象。但对于中国创新药企业来说，微芯与沪亚的合作仅仅是迈出了第一步。目前沪亚科技正在重新整理微芯提供的各种实验数据，考验他们的问题是，在中国进行的动物和临床试验，到底有多少数据能够在美国FDA得到认可。这要等待FDA的宣判。

　　“国内没有经过美国毒理学会认证的毒理专家，这意味着沪亚需要在美国重新进行动物安全性试验。”而这只是鲁先平可以预见到的风险之一。目前“西达本胺”已经在国内进入I期临床，一般来说，进入临床试验的新药最终成功上市的比例大约在1/10，为了这10%的可能性，鲁先平至少需要等待5年。-