随着“孤儿药之王”福泰制药吹响攻克IgA肾病的冲锋号，这或许将又一次在全球制药产业中掀起产业巨浪。
继诺华豪掷35亿美元收购Chinook后，福泰制药在今年4月以49亿美元的价格收购Alpine，进一步聚焦在肾脏和免疫系统疾病领域的布局。在Alpine的一众管线中，具备IgA肾病潜在同类最佳疗效的Povetacicept无疑是最核心的资产，即将在今年下半年进入临床三期研究。IgA肾病也称为贝格尔病，是一种以反复发作性肉眼或镜下血尿，肾小球系膜细胞增生，基质增多，伴随广泛IgA沉积为特点的原发性肾小球疾病。一直以来，IgA肾病对患者健康构成了严重威胁，但受限于尚不明确的发病机制，针对该疾病的治疗手段始终相对匮乏，缺乏明确的诊疗指南。随着“孤儿药之王”福泰制药吹响攻克IgA肾病的冲锋号，这或许将又一次在全球制药产业中掀起产业巨浪。巨头“抄底”行动诺华是最先在IgA肾病全力布局的国际大药企。2023年6月，诺华突然宣布以35亿美元的价格收购美国生物制药公司Chinook，受此消息影响Chinook股价当天暴涨58%。之所以诺华如此大手笔投入，主要是看中了Chinook处于临床后期的两款核心IgA肾病新药。半年之后，诺华再一次对IgA肾病资产版图进行补全，宣布全资收购信瑞诺医药。虽然信瑞诺医药仅成立三年时间，但却是Chinook与数家生命科学投资者共同设立的一家合资公司，其核心资产包括两款处于临床开发阶段的药物，一款是内皮素A（ETA）小分子拮抗剂Atrasentan，另一款是抗APRIL单抗Zigakibart，均为治疗IgA肾病在研产品。从IgA肾病赛道看到机会的并非诺华一家，福泰制药更是在今年4月耗资49亿美元收购Alpine。Alpine的核心产品Povetacicept(ALPN-303)是一种高效的B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双拮抗剂。通过二期临床研究发现，Povetacicept在IgA肾病方面显示出了同类产品中最佳的潜在疗效，预计今年下半年将启动三期临床研究。之所以诺华与福泰制药先后大手笔入局IgA肾病赛道，正是因为它们看到了机会。据弗若斯特沙利文报告，全球IgA肾病患者人数由2015年的880万人增加至2020年的930万人，预计2030年将达到1020万人。这其中，中国是全球最重要的IgA肾病市场，2021年约有220万患者，至2030年预计增长至240万人。IgA肾病的患病率在不同种族/群体之间差异很大，东亚血统的人群中发病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血统的个体中相对罕见。IgA肾病约占日本所有本地肾活检的40%，欧洲25%，美国12%，但中非不到5%。图：全球原发性肾小球肾炎中的IgA肾病占比，来源：华创证券 与庞大的患者基数形成鲜明对比的是，IgA肾病却始终缺少有效的治疗方案，很长时间中，业中甚至没有针对IgA肾病相关的诊疗指南发布。一正一反之间，IgA肾病赛道实则早已具备预期差。有共识，无手段IgA肾病是一种危害较大的疾病，相当一部分病程呈现进展性，是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)的重要原因。相关数据显示，约15%~40%的IgA肾病患者在诊断后10年内发展为ESRD。即使接受治疗，仍有超过30%的患者在发病20年后进展至ESRD，近一半患者在30年内发展为ESRD，高达20%-40%的IgA患者在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。更为让人焦虑的是，IgA肾病目前的发病机制并不清晰，这导致一直以来的治疗都缺乏针对性。经过长期归纳，IgA肾病的发病机制目前主要归为“四重打击”学说，即至少有4种不同的病理机制参与其发病。第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）产生，这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质；第二重打击为循环中针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生（大多为IgG，少数为IgA1）；第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成；第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径，启动肾小球损伤。图：IgA肾病“四重打击”学说，来源：东吴证券 在此之前，KDIGO（美国肾脏病基金会）2021指南被看作是各国专业学者们的“最大公约数”，是经过临床试验、实践证实后被推荐为一线医生使用的最基本也是最核心的指导意见，而国内却始终长期缺乏共识性的指南。不过就在4月份，《原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识》（《共识》）正式发布，国内肾病终于有了临床指南，为肾内科专科医师提供临床指导。具体来看，《共识》强调优化支持治疗，在生活方式干预基础上尽快启用基础药物治疗。除了ACEi/ARB类药物外，基于多项循证证据，SGLT2i也正式成为IgA肾病新基础用药，这让IgA肾病临床治疗多了新选择。同时，《共识》还结合中国研究证据，在其他补充治疗手段、合并症管理、特殊人群管理等方面，给出了更加符合中国人群的治疗建议。这对于推进我国原发性IgA肾病规范化诊疗，帮助患者延缓疾病进展有重要价值。
谁能填补这块空白？鉴于尚未明晰的发病机制，IgA肾病尚未形成明确的研发路径，各种新药研究方案可谓齐头并进。目前关于IgA肾病的新药研发方向主要包括：改良型激素药物；靶向血管内皮素；靶向B细胞免疫通路；靶向补体及凝集素通路。诺华与福泰制药收购的资产，均为靶向B细胞免疫通路的研发新路径。但从目前来看，补体抑制剂是IgA肾病领域的研发热点。图：部分IgA肾病药物研发管线，来源：华创证券 补体是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统，它广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成，可以通过一系列的级联机制形成膜攻复合物，杀伤靶细胞/病原体。这套系统可根据不同的级联活化途径，分为三类，分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下，补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制，但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。多重打击学说提示了补体激活贯穿于IgA肾病发生发展的全过程。且近年来全基因组关联研究(GWAS)发现IgA肾病的易感基因位于补体活化的调控区域。补体系统在IgA肾病的作用逐渐引起了人们的重视。研究进展较快的补体抑制剂包括因子B抑制剂Iptacopan、抗MASP-2单抗Narsoplimab、靶向C5蛋白RNAi疗法Cemdisiram、抗MASP-2单抗CM338以及抗C5单克隆抗体依库珠单抗。Iptacopan(LNP023)是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，减少尿液中的蛋白质（蛋白尿），有望成为第一个可延缓IgA肾病病情进展到透析的靶向药物。MASP-2是另一个有望用于IgA肾病治疗的新靶点，是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介体，而凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不会影响经典的补体途径，从而避免对其他免疫应答的干扰。目前进度最快的是Omeros的MASP-2单抗Narsoplimab，已经向美国FDA递交造血干细胞移植相关的血栓性微血管病的BLA申请，正在开展IgA肾病治疗的临床III期试验。值得关注的是康诺亚生物研发的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗体，目前已进入临床II期阶段。除补体研发路径外，去年2月，IgA肾病领域迎来了首个非免疫抑制疗法。Travere/CSL联合开发的双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）Sparsentan获美国FDA加速批准上市。Sparsentan通过阻断内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II受体，防止肾小球硬化和系膜细胞增速，并减少蛋白尿产生。III期PROTECT研究显示，Sparsentan给药36周患者UPCR降低了49.8%。聚焦国内市场，云顶新耀License-in的耐赋康（Nefecon）已经在去年于国内获批上市，是最先布局IgA肾病赛道的国内药企。荣昌生物的泰它西普治疗IgA肾病的美国的临床III期研究已于2022年11月开始开展，国内临床III期也正在准备。就在五一假期之前，恒瑞医药的1类新药SHR-2173注射液获得临床试验默示许可，适应症为IgA肾病。此外，国内布局者还包括智康弘仁、翰森制药、星浩澎博、海思科等等。需求极度不满足的现状下，IgA肾病如同一座富矿等待被挖掘。不过这座矿藏埋得足够深，目前依旧无法窥探其全貌。
