《自然·神经科学》：厦大团队发现促进毒蛋白Aβ沉积的重要因子，有望成为治疗阿尔茨海默病的新靶点

阿尔茨海默病（AD）的主要病理标志为大脑内淀粉样斑块和神经纤维缠结。在过去的几十年中，大家普遍对淀粉样斑块的主要成分β-淀粉样蛋白（Aβ）的研究更感兴趣，对其致病机制和治疗方法也进行了大量探讨。但遗憾的是，以Aβ为目标的治疗药物失败率极高，这不得不让科学家们有些泄气。

β2-微球蛋白（简写为B2M）是一种免疫蛋白，也是主要组织相容性复合体I（MHC I）的主要成分，在哺乳动物中参与抗原呈递和T细胞活化。B2M也可从复合体中脱离，以游离形式存在。

2023年3月，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫团队在《细胞》上发表的一篇文章发现，B2M能穿透血脑屏障，进入中枢神经系统，通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，损害突触功能，并指出这可能是多种认知障碍疾病共同的病理机制。

作为一个免疫因子，B2M本身也是一个淀粉样蛋白，可在特定病理条件下会发生聚集，并沉积在肾脏、骨骼等处 。但截至目前B2M是否会在AD患者大脑中沉积还不清楚。

时隔3个月，王鑫团队再次发文，他们发现B2M是继Aβ以外的另一个AD病理因子。在AD患者脑组织中，B2M能与Aβ结合，进一步加重神经细胞毒性，此外，通过靶向敲除B2M或阻断其与Aβ的结合，能显著改善AD小鼠的认知功能。

研究发表在《自然·神经科学》上[1]。

论文首页截图

最初，王鑫团队是在唐氏综合征患者脑中观察到B2M沉积的现象。鉴于唐氏综合征患者在40岁以后会出现和AD患者一样的症状，因此，王鑫团队猜想AD患者脑中会不会同样存在B2M沉积。

为了验证这一猜想，研究人员检测了AD患者大脑皮质中B2M蛋白的表达，并观察到与健康对照组相比，AD患者大脑中的B2M表达确实升高了。此外，研究团队检测了已故AD患者脑组织中Aβ42和B2M水平，结果发现两者呈正相关。在AD小鼠模型中，研究人员发现B2M水平会随小鼠的年龄增加而增加。

B2M表达升高

在AD患者和AD小鼠大脑的淀粉样斑块中，研究人员观察到Aβ和B2M均为阳性的斑块分别占总斑块数的87.51%和84.42%。它们共同聚集在淀粉样斑块的核心区域。

为了确定B2M水平增加对淀粉样斑块沉积的影响，研究人员使用腺相关病毒（AAV）给AD小鼠递送B2M。

结果发现，B2M过表达增加了淀粉样斑块的数量和病理的扩散程度。这一现象在注射纯化B2M蛋白后的AD小鼠海马体内得到了验证。

接下来，研究人员又构建了B2M基因敲除小鼠，来观察B2M敲除对淀粉样斑块沉积的影响，结果发现，B2M敲除不仅显著减少了小鼠大脑中的淀粉样沉积，还减少了可溶性和不可溶性Aβ42的水平。

更重要的是，B2M基因敲除逆转了AD小鼠海马CA1和DG区域的树突棘丧失。此外，AD小鼠认知功能也得到了改善，具体表现为，在水迷宫中，B2M敲除小鼠的空间记忆力得到了恢复。同样地，研究人员通过注射反义寡核苷酸（ASO）来靶向B2M，同样观察到AD小鼠认知功能的改善。

B2M敲除改善AD小鼠认知功能

在既往研究中，研究人员发现，在存在AD相关病理条件下，外周血中B2M水平有所增加，而且，B2M还具备穿透血脑屏障的能力。基于这些结果，研究人员提出合理假设，若能清除外周血中的B2M，或许就可以改善AD相关病理。

于是研究人员利用共生试验，获得了B2M的抗体，并发现静脉注射抗体可显著改善AD小鼠的学习和记忆能力。

最后，通过测定蛋白结合常数，研究人员发现无论是单体还是寡聚化的Aβ均与B2M有着较高的亲和力，其中寡聚化Aβ亲和力更强，这也让B2M能与Aβ形成致密的纤维结构，即有着强神经毒性的B2M-Aβ共聚物。

进一步，研究人员筛选出了一个可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物的多肽P3，注射P3多肽可以显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理，逆转AD小鼠突触和认知功能缺陷。

注射P3多肽可以显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理

总的来说，该研究提出了一个可以穿透血脑屏障的AD的治疗新靶点。该团队表示，淀粉样蛋白产生神经毒性不再是Aβ的“独角戏”，而是Aβ和B2M的“双人舞”！

参考文献：

[1]Zhao, Y., Zheng, Q., Hong, Y. et al. β2-Microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci 26, 1170–1184 (2023). 

来自： 奇点神思