上世纪80年代初，当艾滋病作为一种几乎等同于死刑的可怕疾病进入人们的视线时，或许很少有人能想到，40年后的今天，艾滋病已经不再意味着死亡，而是成为一种可控的慢性疾病。
改变这一切的，是抗逆转录病毒疗法（ART）的出现与发展。这类疗法可以将患者体内的HIV水平限制在很低的范围内，避免出现症状。但这些HIV携带者需要终生接受治疗，一旦停药，体内的HIV会迅速反弹。而且长期服药带来的不仅是伴随终生的药物副作用，还有诱导病毒耐药性的风险。
如何设计出长效的艾滋病药物，让患者在停药后也能控制病毒水平在安全范围内，成为科学家的下一个目标。
在今日《自然》杂志的最新研究中，来自美国国家过敏和传染病研究所的研究团队取得了一项意义非凡的突破。他们通过两种广谱中和单克隆抗体的联合使用，在一项1期临床试验中证实了长期抑制HIV的效果。这项研究有望为目前的每日ART治疗提供替代方案。
一直以来，科学家在试图清除体内的HIV储库时，面临着难以跨越的障碍。因此，科学家转向了另一个更具可行性的目标：借助长效的抗逆转录病毒药物或广谱中和单克隆抗体（bNAbs），抑制HIV携带者的病毒血症，也就是阻止病毒随血液扩散传播。
近些年来，利用bNAbs治疗艾滋病的研究陆续取得进展，这类抗体可以靶向HIV表面的包膜糖蛋白，阻止病毒入侵人体细胞。bNAbs治疗艾滋病的药物也已经问世。但人们逐渐意识到，单一使用某种bNAbs时效果较为有限，因为患者体内HIV可以演化出耐药性。因此，要实现这一目标，需要联合使用至少两种bNAbs。
这项研究使用了两种与HIV包膜糖蛋白的不同区域结合的bNAbs：3BNC117和10-1074。此前的多项研究已经验证了这两种抗体广泛中和HIV的效果：3BNC117靶向的是HIV入侵人体的主要结合位点CD4，可以对超过80%的HIV毒株发挥作用；而10-1074靶向V3聚糖位点，之前的研究也证实了其高效的广谱抗病毒活性。
利用这两种bNAbs的组合，研究团队设计的临床试验分为两部分：首先是一项随机双盲临床试验，14位HIV的急性期或早期感染者被分为实验组和对照组。其中，7位实验组的被试在24周内，接受8次3BNC117和10-1074的联合输液治疗。而在第一次治疗后不久，他们就停止了ART治疗。
结果，这些被试均未出现严重的不良反应，并且与对照组相比，这套联合疗法在5名实验组被试体内完全抑制了HIV的病毒血症，抑制效果最长达到了43周，并且没有检测到对抗体产生耐药性的HIV。
此外，研究的第二部分是一项单臂、开放标签的临床试验，5位未接受过ART治疗但HIV水平较低的感染者接受了同样的联合疗法治疗，其中2人实现了病毒血症的完全抑制。
结合这两项试验，研究团队证实了在不接受ART治疗的情况下，广谱中和单克隆抗体的联合疗法能长期抑制病毒水平。这项突破也为开发具有长半衰期的下一代抗体提供了重要指导。接下来，更大规模、疗程更久的研究将进一步检验这类联合疗法的效果。
另外需要指出的是，该疗法也存在一定的局限性：如果被试在试验前就已经对其中一种抗体具有抗性，那么这一bNAbs组合就无法抑制HIV。这也为未来的疗法开发提出重大挑战。
“我们有理由相信，这类抗体的长时间间隔给药（例如每年两次），或许结合长效的抗逆转录病毒药物使用，将帮助HIV感染者在不接受ART治疗的情况下，长期（数年时间）抑制体内的病毒。”论文作者表示。
参考资料：
[1] Sneller， M.C。， Blazkova， J。， Justement， J.S。 et al。 Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression。 Nature （2022）。 https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04797-9
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