中国科学家发现突破性“抗衰老”物质|肿瘤_新浪科技

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　　来源：科学媒介中心

　　邱媛媛供稿

　　“吃葡萄不吐葡萄皮，不吃葡萄倒吐葡萄皮”，这句绕口令蕴含着真理：葡萄的皮和籽其实具有很高的营养价值。近日，中国研究团队从特定葡萄籽中提取出原花青素C1（PCC1），发现它能够选择性地清除衰老细胞，对小鼠使用PCC1可以起到清除小鼠体内衰老细胞、改善衰老相关疾病治疗效率，延长老年小鼠寿命的显著效果。衰老小鼠健康中位寿命延长64.2%，过程中暂未发现副作用，相关研究成果发表在《自然代谢》杂志。

　　为什么会衰老？

　　衰老本质上是不可避免的过程，它不仅表现在容颜易逝，还会逐渐导致几乎所有生物体的功能衰退。随着时间推移，衰老细胞会在衰老的组织中积累，导致越来越多的慢性疾病，包括心血管疾病、代谢紊乱、神经退行性疾病、各种恶性肿瘤等。

　　近年来，研发治疗年龄相关疾病（如2型糖尿病、骨质疏松症、骨骼脆性和血管功能障碍）的特定药物是研究热点。这些疾病往往多种同时发生，70岁后患病率呈指数增长，目前发现的药物在控制慢性病发病率和死亡率方面的综合作用不大。

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　　通过对系列物种的研究，科学家归纳了导致机体衰老的9个机制：基因的不稳定性、端粒减少、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养感测失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变。这些基本的衰老机制中，细胞衰老是细胞周期阻滞的一种生理稳定状态，严格调控细胞增殖和寿命。

　　目前的观点认为，细胞衰老是细胞在DNA损伤、端粒短缩、肿瘤基因激活、表观遗传改变、氧化应激等情况下出现的自我保护机制，表现为永久性的生长停滞，细胞分裂周期停滞于G1期或S期，以避免将异常基因传至下一代细胞。但它们会分泌多种与衰老相关生长因子（SAPA），从而改变组织微环境、造成炎症、组织损伤等，被认为是驱动衰老表型和各种与年龄相关的疾病的原因。

　　清除衰老细胞

　　2015年发表在《衰老细胞》杂志的文章中，科学家利用基因工程在早衰小鼠模型中证实，清除小鼠体内衰老细胞能够缓解早衰症状并延长其平均寿命，这激发了研发选择性清除衰老细胞药物（Senolytics）的热情，这些药物又被称为“长寿药”。

（图源：lifespan.io）

　　目前已经报道了一些抗衰老药物，包括达沙替尼和槲皮素、非瑟酮、哌柏隆胺、热休克蛋白（HSP）90抑制剂和BCL-2家族抑制剂等。然而，它们的副作用也不容小觑：贫血、血小板和中性粒细胞减少等。

　　即使间歇性给药能在很大程度上避免上述副作用，但大多数抗衰老药物是否有效还取决于细胞谱系、细胞类型，或者在体内表现出显着的细胞毒性，从而限制了它们在临床的潜在用途。寻找副作用更小、靶向清除能力更强的抗衰老药物是全球衰老研究领域共同追寻的目标。

　　原花青素C1的发现

　　为了研发特异性更高、更安全无毒的抗衰药物，科研人员筛选出由抗衰老剂组成的天然产品药库，并确定了包括葡萄籽提取物（GSE）在内的几种候选药物。鉴于GSE未被充分开发，且可以有效抑制衰老因子，GSE从候选药物中脱颖而出，吸引了研究人员的注意力。

　　GSE是一种复杂的植物化学混合物，其许多成分都具有抗氧化和抗炎活性，研究通过HPLC-QTOF-MS分析GSE，发现植物成分原花青素C1是介导GSE发挥抗衰药物作用的主要物质。

PCC1化学结构（图源：nature）

　　原花青素（Proanthocyanidins，PC）是植物中广泛存在的一大类多酚类化合物的总称，具有强抗氧化、消除自由基的作用。原花青素分布广泛，存在于许多植物的皮、壳、籽、核、花、叶中，葡萄籽中原花青素含量最高，种类丰富。

　　原花青素C1属于类黄酮超家族，可清除自由基、螯合金属并减少氢过氧化物的形成，其抗氧化特性归因于结构中的功能性羟基（-OH）基团及其在类黄酮分子环上的位置。原花青素的抗氧化能力部分取决于它们的聚合程度， PCC1本质上是原花青素表儿茶素三聚体，其他原花青素大部分是单体或二聚体。PCC1的功能是否会不同呢？

　　原花青素的抗衰老机理

　　分析PCC1对衰老细胞全转录组表达影响时，研究人员观察发现，大量SASP因子的表达在细胞衰老期间显著上调，但在衰老细胞暴露于PCC1时显著下调。PCC1可以使衰老细胞凋亡，而对增殖细胞毫无损伤。

　　对PCC1抗衰机制的研究发现，PCC1会损害线粒体的功能完整性，损害线粒体膜电位，导致自由基如ROS的产生增加，最终导致衰老细胞而非增殖细胞中的细胞色素C释放。衰老细胞倾向于形成去极化的质膜并且H+浓度增加，这可能使它们更容易受到PCC1的作用。这些改变伴随着促凋亡因子的表达上调，促进衰老细胞凋亡。