原来我们都是古菌和细菌的“爱情结晶”？|《自然》长文

　　来源： Nature Portfolio

　　随着科学家对神秘的古菌有了更多的了解，他们发现了组成人体、植物体及其他生物的复杂细胞的演化线索。

　　2019年8月，演化生物学家David Baum正在兴奋地翻阅一篇预印本论文，并得以当面（当着细胞的面）与一位远亲相逢。在威斯康星大学麦迪逊分校工作的Baum专门研究一种古菌：一种因生活在极端环境中（如深海喷口和酸性湖泊）而闻名的微生物。古细菌和普通细菌看起来很像，但两者其实有着天壤之别。这篇bioRxiv预印本论文中的古菌有触须状突起，看上去就像粘了几根意大利面的肉丸。

　　Baum花了很多时间想象人类遥远的祖先可能是什么样子，而这种微生物是个完美化身。

科学家花了12年时间，培养了一种生长缓慢、有触须的古菌，他们认为这种古菌与复杂细胞的祖先相似。来源：Hiroyuki Imachi， Masaru K。 Nobu and JAMSTEC

　　古菌不仅是长在怪地方的奇异生命体——它们其实到处都有。此外，古菌可能是弄清地球上复杂生命如何演化的关键。许多科学家猜想，一种古老的古菌演化出了真核生物群，包括变形虫、蘑菇、植物和人类。但也有可能，真核生物和古菌都是由某种更古老的始祖演化而来。

　　真核细胞具有精巧复杂的内部结构，包括容纳遗传物质的细胞核，和产生能量和合成蛋白质的单独区室。有关其演化的一种流行理论认为，它们是由一种古菌在演化过程中与另一种微生物融合而来。

　　但在探索该观点的时候，研究人员遇到了困难，部分原因是古菌很难在实验室中生长和研究。这些微生物受到的关注太少，以至其生命形式的基础（例如如何发育和分裂）都大多不为人知。

　　现在，研究人员可能前所未有地接近演化上的合理解答。由于人们对这些默默无闻的微生物兴趣激增，以及实验室古菌培养上不断有新方法的突破，细胞生物学家得以比过去更加细致地对其进行研究。澳大利亚悉尼科技大学的分子微生物学家Iain Duggin说，关于这类神秘的微生物的论文在过去十年里几乎翻了一番，对其生理习性的新研究非常激动人心。“我们能做些有趣的基础实验，取得一些重大的初步发现。我们或许能对最初真核生物的演化得到更清晰的认识。”

　　那些令Baum惊叹的图片后来发表在《自然》上，它们正提供了这样的认识。这是对一种古菌进行了12年艰苦培养的结果，这种古菌被认为与真核生物的祖先十分相近。全世界的微生物学家都为这些图像兴奋不已，但对Baum来说，它们意味着一种深受偏爱的理论终于有了生命。

　　五年前，他和英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室（LMB）的细胞生物学家Buzz Baum一起，发表了一项真核生物起源假说。他们预测，真核生物的祖先可能有突起，就像前述论文中的古菌那样。他们推断，这些突起缠绕着附近的细菌，这些细菌后来转变为真核细胞的一个典型细胞器——胶囊形的能量工厂，即线粒体。

　　当David Baum盯着古菌上意大利面条一样的突起时，他回忆起自己当时在想：“我的天呐，我们是对的。”

　　基础奥秘

　　如果真核生物确实是升级版古菌，那么科学家必须理解古菌，才能搞懂更复杂的细胞是如何形成的。研究真核生物和细菌的科学家已经钻研了几十年细胞的分裂和生长，但古菌的内在机制仍没搞清楚。德国弗莱堡大学的分子微生物学家Sonja Albers说：“古菌的生物机制与其他细菌差别很大。”例如，在不同微生物中，相关的蛋白质可能承担不同的工作。Duggin说，这使得古菌研究非常吸引人，同时也很重要，因为研究人员可以在各组之间进行比较，寻找细胞核及其他细胞器的起源线索。

　　从陆地到海洋，所有细胞都有一个共同点：它们通过细胞分裂来增殖。这发生在地球上所有细胞生物的共同祖先身上，但随着生物体适应生态位，这一过程开始出现差别。

　　研究人员可以通过这些分化来探索演化。所有细胞生命形式共有的机制，即为从最早的始祖细胞继承而来的生理机制。相比之下，只有古菌和真核生物共有的系统，或者仅细菌和真核生物共有的系统，则暗示了哪个亲本提供了真核细胞生理学的各种成分。例如，将真核细胞与外界环境分隔的柔软的膜近似于细菌的膜。

一些古菌物种在黄石国家公园大棱镜温泉滚烫的热水中茁壮成长。来源：Getty

　　Duggin研究古菌Haloferax volcanii的细胞分裂。这种古菌喜欢死海那样的咸水环境，而非它名字所暗示的火山环境（它是以微生物学家Benjamin Elazari Volcani的名字命名的）。虽是嗜极生物，但H。 volcanii在咸水培养基中极易培养，而且它那大而平的细胞也便于在显微镜下观察分裂过程。

　　尽管细菌、真核生物和古菌之间存在巨大差异，但它们的细胞分裂系统却是共通的。在细菌中，一种叫做FtsZ的蛋白质会在未来细胞分裂位置形成环。Duggin和同事在H。 volcanii中观察到了同样的现象。这么看来，FtsZ蛋白质似乎存在于进化树底层的生物中。

　　古菌也让其他古老的蛋白质浮出了水面。其中一个是SepF，Albers的研究小组已经发现这种蛋白质对H。 volcanii分裂至关重要。巴黎巴斯德研究所的演化生物学家Nika Pende说，它和FtsZ一起，可能是细胞分裂的原始“最小系统”的一部分。Pende分析了编码FtsZ和SepF的基因在各种微生物中的分布，并一直追溯到所有现生细胞的最后普遍共同祖先。

　　然而在演化的某个阶段，一些古菌的分裂受另一组不同的蛋白质控制。这是Buzz Baum的最新研究。他的小组一直在研究Sulfolobus acidocaldarius（嗜酸热硫化叶菌）。这种古菌“名副其实”，喜欢酸和热的环境。实验室成员需要佩戴园艺手套，以防触碰到它们生活的酸性液体，研究人员还建了一个特殊房间避免冷点或蒸发，才能在显微镜下观察它的分裂。

科学家们正在研究Sulfolobus（左）、Halobacterium（中）和Methanosarcina（右）等古菌如何生长和分裂，以阐明复杂细胞的演化。来源：（左）Eye of Science/SPL；（中和右）Denis Kunkel Microscopy/SPL

　　Baum的团队发现了一组完全不同的管理分裂环的蛋白质。这些蛋白质首次发现于真核生物中，在真核细胞中它们不仅仅参与分裂，而是有更广泛的作用——在细胞各处将膜分开，形成膜包裹的囊泡，以及其他小容器。这些蛋白质被称为转运必需内体分选复合物（ESCRT）。在S。 acidocaldarius中，Baum的团队发现了与这些管理分裂环的“通用钳”相关的古菌蛋白，这表明ESCRT的早期版本在真核生物的古菌祖先中演化。

　　同时，FtsZ演化成真核细胞的微管蛋白，使我们的细胞具有结构。这些发现表明，真核生物的古菌祖先可能有一套塑造和分裂细胞的工具，而后自然选择使其适应了更复杂的后代细胞的需要。

　　遥望祖先

　　但那个祖先古菌会是什么类型的细胞？它又是如何与它的细菌伙伴相遇并融合的呢？

　　生物学家Lynn Margulis在1967年首次提出，真核生物是由一个细胞吞噬其他细胞所产生。大多数研究人员都同意存在某种意义上的吞入，但他们对吞入何时发生以及真核生物的内部区室是如何产生的有不同的看法。德国海涅大学的演化细胞生物学家Sven Gould说：“至今已有几十种模型经过测试，因为不再具有说服力而被逐渐淘汰。”随着细胞生物学家对古菌的了解加深，还会有其他理论沉沉浮浮。

　　许多模型认为，最终演变为真核生物的细胞，在遇到后来成为线粒体的细菌之前已经相当复杂，具有灵活的膜和内部区室。这些理论假设细胞已经发展出一种吞噬外部物质的方式，即所谓的吞噬作用（phagocytosis），这样它们就能一口吞下路过的细菌，改变命运。但Gould和其他人则认为线粒体是在早期获得的，随后它为造就更大更复杂的细胞提供了能量。

　　Baum兄弟的模型，是少数解释了如何在没有吞噬的情况下产生线粒体的模型之一。1984年David Baum还是英国牛津大学的一名本科生时，首次提出了这个想法。他认为一开始古菌和细菌混在一起共享资源。古菌也许开始伸展和隆起其外膜，以提高营养交换的表面积。随着时间的推移，这些隆起可能延展和生长到细菌的周围，直到细菌多多少少包进了古菌里面。同时，古菌原有的外膜现在因为周围的长触须而变得不够看了，演化成了新核的边界，而当一些特别长的触须长到细胞边缘的时候形成了细胞的新外膜，与之前的古菌相比，细胞扩大了很多。这个过程与吞噬作用不同，因为它是从一个生物群落开始的，而且发生在很长的时间尺度下，而非一吞定乾坤。

Nik Spencer/Nature；来源：B。 Baum & D。 A。 Baum BMC Biol。18， 72 （2020）。

　　David Baum的导师告诉他这个想法很有创意，但缺乏证据。他于是把这事放下了。但他已经在牛津的定期家庭聚餐中和Buzz（当时还是个孩子）分享了他对生命科学的热爱。Buzz回忆说：“这是我进入生物学领域的原因之一。”

　　2013年，David决定将他的理论写出来。他给Buzz发消息，后者现在已经在管理自己的实验室并帮助进一步发展了这一理论。两人明确了几点支持他们想法的生物学证据，例如已发现古菌和细菌并存并交换营养物质。Baum兄弟为发表自己的观点颇费了一番周章，最终见刊于2014年的BMC Biology。

　　Buzz回忆道，这个想法得到了热烈回应，尤其是细胞生物学家的回应。但在2014年，David还是认为他们正确的可能性只有五成。

　　然后，五年以后，意大利面和肉丸的图像出现了。Baum兄弟激动坏了。

　　这是第一个从阿斯加德古菌种群中培养出来的古菌物种。这些生物体于2015年被发现，它们拥有基因可编码蛋白质，许多科学家认为其与真核生物的蛋白质非常相似[8]。研究人员很快怀疑，真核生物的古菌祖先和阿斯加德古菌相近。这一发现指向了一个可能的祖先，支持了Baum兄弟的假说。

　　这种阿斯加德古菌目前还没有定名，目前暂被称为Candidatus ‘Prometheoarchaeum syntrophicum’。这种古菌被置于生物反应器中，沿着一对微生物架汲取营养并生长。值得注意的是，它没有任何复杂的内膜，也没有任何迹象表明它有可能会吞噬这些同伴。它有三个系统可能与细胞分裂有关：相当于FtsZ的蛋白质；ESCRT；以及肌肉收缩肌动蛋白，它也有助于真核生物中的分裂。研究团队成员、日本产业技术综合研究所的微生物学家Masaru Nobu说，培养者还没有搞清楚它是用哪一种方式分裂的。

　　最大的惊喜出现在这些细胞停止分裂并长出了触须的时候。Baum兄弟提出，根据他们的模型对始祖细胞的预测，这些突起可能会增强古菌与其共生微生物之间的营养交换。

　　基于他们的观察，Nobu和同事提出了一种真核生物演化的理论，该理论与Baum兄弟的理论有许多相似之处：他们提出，一种微生物延伸出丝状物，最终吞下其伙伴。Nobu说：“我喜欢我们的假说，因为它能同时解释细胞核和线粒体的形成。

　　培养出的自信

　　阿斯加德古菌的图片确实能支持Baum兄弟的理论。荷兰皇家海洋研究所的演化微生物学家、阿斯加德的共同发现者Anja Spang说：“它们形成的这些突起非常令人兴奋。一切都联系起来了，因为假如某个祖先能形成这样的突起，它可以使古菌和细菌的联合体更加紧密。”

　　Baum兄弟现在估计自己的猜想大概率是对的，而且不止他们这么想。在LMB研究膜蛋白的生物化学家Ramanujan Hegde正在为即将出版的第七版教科书《细胞分子生物学》（Molecular Biology of the Cell）撰稿。他和他的同事决定用Baum假说取代当前版本中基于吞噬作用的模型。但Baum的理论还没有得到证明，因此Hedge谨慎地使用了“可能”这样的词汇。

　　事实上，包括Gould等人认为，Baum兄弟的模型尚不能完全解释那些膜突起如何演变为片状，在细胞周围闭合并形成一个完整的外边界，如何演化出细菌膜的特征。为了解释这些问题，Gould和同事们根据自由生活的细菌和线粒体都会定期释放囊泡这一事实，建立了另一个模型。他们在2016年提出，原始真核生物首先获得了线粒体（该理论没有详述如何获得），随后线粒体在细胞中释放囊泡。这些囊泡为演化中的真核细胞构建内部结构和外部边界提供了膜材料。Gould说，这可以解释为什么真核细胞的膜看起来像细菌。

　　随着研究人员对古菌的培养和研究的逐渐深入，各种各样的理论模型可能会被证实或是推翻；数十种古菌现已在实验室里成功生长。Buzz Baum和他的合作者正在研究古菌的共生现象、分析微生物家族树，以进一步检验他们的想法。Nobu和同事正在更详尽地研究这些突起以及其他阿斯加德古菌。

　　可能还有更多的证据有待揭示。例如，Baum兄弟预测，可能会发现某些真核生物，其触须膜尚未与外部细胞膜完全断开，这种真核生物对应着他们的演化理论的中间态。看起来至少越来越有可能的是，人类的存在源于一个古菌和一个细菌间的某种远古爱情传说。“我们细胞的一部分来自细菌，一部分来自古菌，还有部分的新发明，”Buzz Baum说，“合则多利。”