百年难遇靶点PD-1成药企“靶点”：没想到红海来得这么快

原标题：百年难遇靶点PD-1成药企“靶点”：没想到红海来得这么快 来源：澎湃新闻

2021年的PD-1单抗很忙。

一边是2020年报、一季报、半年报中，四大国产PD-1单抗企业及跨国药企或直接或隐晦地披露销售数据，一边是不断有新适应证获批或上市申请获受理。

中国已获批8个PD-1抑制剂来源：根据公开资料梳理

学术上，从6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）到9月的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，大大小小研究成果频繁亮相。9月14日和15日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头的两款国产PD-1的两大研究成果先后亮相《美国医学会杂志》和《自然-医学》杂志两大顶尖医学期刊。

从1992年日本学者发现PD-1靶点算起，PD-1单抗已有近30年的发展历史。从2014年全球首个PD-1单抗肿瘤药在日本获批，到现在6款国产PD-1获批，从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的“万元时代”，“内卷”逐渐成为讨论PD-1避不开的词。

是百花齐放？还是无序内卷？对PD-1竞争格局的判断并不总是一致。但确定的是，作为肿瘤免疫治疗的代表性药物，PD-1单抗为中国医药行业提供了关于创新的真实样本。什么才是真创新，如何做真创新，也是它留给整个行业的思考题。

肿瘤免疫治疗序幕

如今只要说起“PD-1”，人们就知道是在说“PD-1抑制剂”“PD-1单抗肿瘤药”。实际上“PD-1”本身仅是一个靶点，其发现最早可追溯到1992年。

哪一年，日本学者本庶佑从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中发现PD-1，全称 “Programmed cell death protein1”（程序性细胞死亡蛋白1）。直到2000年，本庶佑与哈佛大学的Gordon Freeman共同发现PD-L1蛋白是PD-1的配体，并首次证明PD-L1通过结合PD-1，抑制免疫细胞的活性。

简单来说，人体内有许多免疫检查点来保证免疫平衡，这些检查点可以识别出变异细胞，并让免疫系统将其清除，让人不得肿瘤。表达于活化T细胞上的PD-1就是一个免疫检查点，肿瘤细胞表面表达PD-1的配体PD-L1，两者结合后会抑制T细胞的活化并诱导其凋亡，使得肿瘤细胞躲开免疫系统的清除。

“现在的机制就是要把这个过程打断，不管是阻断PD-1还是PD-L1，总之让两者不连接在一起了，就重新激活身体的免疫进行抗肿瘤活动。”上海交通大学附属胸科医院陆舜此前在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时介绍，除了跟PD-L1结合，PD-1还会与PD-L2结合，有分析认为，PD-1抑制剂跟PD-L1抑制剂在毒性等方面存在差异。

相比传统的手术、放疗、化疗等治疗手段，PD-1抑制剂开启了肿瘤治疗的免疫治疗时代，即不直接攻击癌细胞，通过激活人体自身免疫系统就能达到抗击肿瘤的目标。

将PD-1通路理论用于药物研发最早的是美国Medarex公司，该公司于2009年被著名跨国药企百时美施贵宝（BMS）以28亿美元的价格收购，后者也获得了在研的PD-1所有权。2014年，这款抗肿瘤药在日本获批，成为全球首个PD-1抑制剂，也是后来鼎鼎大名的“O药”，其2020年销售额近70亿美元。

真正让PD-1抑制剂全球闻名的是美国前总统卡特。2015年，91岁的卡特宣布患晚期黑色素瘤后，接受了包括PD-1抑制剂在内的治疗方案，最终得以治愈。卡特使用的是另一家跨国药企巨头默沙东的帕博利珠单抗，这款俗称“K药”2020年销售额达143亿美元。

医药界最初认为，PD-1抑制剂可能只在黑色素瘤等小适应证上发挥作用，但随后越来越多的研究数据证实其在肺癌这样的大瘤种上的巨大潜力，有人将其称为“抗癌神药”。

天境生物创始人兼董事长臧敬五在第十届海通医药CEO高端论坛上提到PD-1抑制剂时表示，其意义远远超过一个药物本身，它打开了免疫治疗的领域，第一次让人们看到用药物调节免疫系统来有效治疗肿瘤。

“对于肿瘤界来说，PD-1可能是一个百年难遇的靶点。”

君实生物向澎湃新闻记者表示，PD-1/PD-L1靶点和通路从发现到首次应用于人体临床经过约10年时间，但自从O药的一期数据发布，PD-1药物的革新机制和广谱疗效的显现带来高涨的研发热度。 

热潮与内卷一线之隔

在跨国药企的研发热潮之下，PD-1浪潮也迅速来到中国。

从2018年底开始，国产PD-1抑制剂相继获批，君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州带来之后被称为“四大国产PD-1”的新药，公司也借此跻身本土创新药企前列。

热潮与内卷之间往往一线之隔。谈起对PD-1抑制剂的印象，CPE源峰执行董事曹霞向澎湃新闻记者表示，2012年百事美施贵宝首次披露PD-1在肺癌的初步结果带来研发热潮，也是从那时开始PD-1抑制剂有了内卷的迹象，“大药企几乎人手一个PD-1/PD-L1管线，几乎所有瘤种都在铺天盖地推进临床。”

“在2015年FDA批准O药之后才开始立项推进的那一批国产PD-1，迅速陷入‘百团大战’局面。”曹霞认为，PD-1抑制剂后来在适应证和价格方面的内卷并不意外。

PD-1到底有多卷？以国家药监局药品审评中心（CDE）的官方统计数字来看，仅2020年共接受申请注册9768项，其中60%为抗肿瘤药申报，批准的700多项抗肿瘤药物临床试验申请项目覆盖150个靶点，其中PD-1/PD-L1达到133项。

靶点扎堆，适应证也在扎堆。西南证券在2021年2月的一份研报提到，按照肿瘤部位分类的24个类型的肿瘤，其中竞争最激烈的是前四大肿瘤：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌，每个适应证均有超过10家在研；淋巴瘤等5个肿瘤竞争激励程度中等，每个肿瘤超过4家在研。

竞争形成后，国家医保谈判的“大刀”也砍了下来。2019年底，信达生物的信迪利单抗以降价64%的代价进入医保。2020年底的医保谈判中，恒瑞医药、百济神州、君实生物的PD-1抑制剂也降价进医保。经过报销，有产品的最低价到了一万元左右。在降价的压力下，进口PD-1的价格也从几十万元降至十万元左右。

PD-1产品刚问世时，其年治疗费高达十几万美元，当时有分析认为“2030年中国的PD-1市场规模将接近千亿”，但“万元时代”的到来让不少业内人士惊呼“白菜价”。

 对于患者而言，得以用最低的价格用上创新药，但对于行业却显失落。一位医药行业人员向澎湃新闻记者感慨，杀入PD-1赛道的企业和投资者最初应该都猜到PD-1终有一天会面临红海，但没想到这一天来得如此快，也没想到价格被砍到脚踝。

“对于清醒的业内人士，所谓‘千亿市场’从来都不可能存在。”曹霞认为，PD-1的内卷在意料之中，医保谈判结果只是给了个盖棺定论，“到了有5家以上彼此间无本质差距的PD-1获批销售，医保局自然有充足的谈判底气让企业降到‘白菜价’。”

进入2021年，PD-1的“内卷”还在加剧，单是国产PD-1就迎来了第五款和第六款。

8月初，由康方生物和正大天晴共同开发的派安普利单抗，刚获批就传出免费赠药和患者救助计划，业内计算其两年的封顶治疗费用为3.9万元，这还没有进入医保的价格。业内普遍认为，因为这个价格，2021年底的医保谈判，PD-1将展开新一轮价格厮杀。

全球CDMO巨头药明生物与誉衡药业合作的赛帕利单抗是第六个国产PD-1抑制剂。此前，药明生物CEO陈智胜在接受澎湃新闻记者采访时表示，PD-1的市场大，大家都能分一杯羹，但是从扎堆的情况来看，

“第六家还有商业化的机会，如果到第十家可能就没机会了

，现在价格已经降得很低了。”

对于扎堆问题，业内也有不同的观点。百济神州总裁吴晓滨就认为：“一家、两家、三家、四家满足不了需求，扎堆是相对的，国产过去一个都没有，现在一下子出来了六个，我觉得非常好的。这么高精尖的药，中国能够生产出来这么多，有这么多厂家，说明我们水平高，很多国家想扎堆没法扎，很多国家连一款都生产不出来。”

适应证与商业化之战

“区分相同适应证的两个药，其中有临床经验的运用，不仅看效果，还要看毒性、耐受性等等。”陆舜曾向澎湃新闻记者表示，对于医生来说，PD-1的适应证毫无疑问是最重要的。

尽管内卷，PD-1并没有成为企业的弃子，寻找差异化的适应证也成为各家推进的重要方向。当所有人都在谈差异化，什么才是真正的差异？澎湃新闻记者注意到，企业往往将PD-1与自身其他管线产品相结合。

以恒瑞医药的卡瑞利珠单抗为例，它是目前获批适应证最多的国产PD-1。从公开资料可以看到，除了肺癌这类“兵家必争”的大瘤种，恒瑞医药针对中国人群重点高发瘤种如消化道肿瘤和中国特发瘤种如鼻咽癌也作了重点布局。

恒瑞医药高级副总经理兼全球研发总裁张连山博士向澎湃新闻记者表示，

差异化开发一个产品需要一个强有力的转化医学团队来支撑。

基于现有的转化医学研究，恒瑞主要集中力量在提高对抗PD-1抗体的应答上，解决对抗PD-1抗体的耐药性难题。另外，得益于近二十年在肿瘤领域的布局，恒瑞医药产生了多个小分子靶向药物以及其他与肿瘤免疫相关的新分子，这为内部产品组合研发奠定了一个坚实的基础，也是恒瑞的优势。

君实生物在鼻咽癌、食管癌、肝癌、胃癌、胆管癌、肺癌等中国高发瘤种上也有广泛和深入的布局，同时还率先开展针对患者病程早期的辅助/新辅助治疗。从2021半年报披露的44项研发管线可以看到，君实生物布局了一定数量的首创产品作为和PD-1等免疫药物进行联合的候选药物。

“在外部，公司还与30多家企业建立了联合用药合作。”君实生物向澎湃新闻记者表示，PD-1的一个特点是可以作为骨架和基石类药物，具有广泛的联用基础，公司有多种联用策略，最多最广泛的是仅限于临床试验阶段的探索，即君实生物多数只供药，对方负责临床早期推进，这些合作为更多的扩展适应证或进一步合作奠定基础，同时风险和资源投入都相对可控。

拼适应证，也拼商业化能力。从国产PD-1来看，除了在国内齐刷刷降价进医保，大都选择与跨国药企牵手，开启了海外推广之路。

信达生物与礼来早在2015年3月就开始了包括信迪利单抗注射液在内的合作，2020年8月，信达生物与礼来制药宣布将扩大战略合作，信达生物将授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可。

今年1月12日，百济神州宣布与诺华达成合作协议，诺华获得中国药企百济神州自主研发药物替雷利珠单抗在境外市场的共同开发和商业化权益，授权国家包括北美、日本、欧盟及欧洲六国。

3月1日，君实生物公告称，就特瑞普利单抗注射液与阿斯利康达成商业化战略合作，授予后者在中国大陆地区非核心市场的推广权，以及后续获批上市尿路上皮癌适应证的全国独家推广权等。

“未来PD-1的竞争将围绕适应证、疗效安全性、可及性和国际化来展开。”君实生物表示，适应证增加意味着市场不断扩大，肿瘤市场“疗效为王”，出众的安全有效性将助推药物树立品牌口碑，可及性涉及到商业渠道推广和规模化生产，国际化是本土创新药企的主战场。

吴晓滨在谈及PD-1出海时表示：“我们生产PD-1，不光是给中国人用，世界上太多人用不起欧美的PD-1，如果我们把中国的PD-1出口到很多新兴市场国家，出口到经济不发达国家，让当地癌症患者的生命延长、生命质量提高，是一件好事。”

PD-1创新启示录 

无论PD-1式的内卷是否成立，可以肯定的是，一家独大的PD-1红利期早已不复存在。当诸如CAR-T细胞疗法这样的新产品获批，业内总是不禁发问：它会是下一个PD-1吗？

“大家对PD-1看得太重，对创新药企业本身看得没那么重。”君实生物CEO李宁在第十届海通医药CEO高端论坛上提到，应该透过PD-1内卷看清背后的本质。

李宁认为，中国有那么多生物医药企业都可以做成功PD-1，说明从人、资源、技术等方面，相比过去化学仿制药时代已经有了长足的进步。如果会做PD-1，那么也有机会做成其他单抗或其他生物药，

做成PD-1是生物医药企业可与世界药企去竞争的第一步。

趟过PD-1的河，接下来中国医药行业应该如何去和世界药企竞争，这是一个关于如何创新发展的命题。实际上，PD-1关于创新的启示已体现在政策层面。

今年7月2日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。张连山认为，新政出台，有望引导有序竞争，避免社会资源的浪费，相信随着生物医药产业生态链的建成，国家政策的引导，会使整个行业向一个正确的方向发展。

“行业里面往往很热衷于‘新’这个词，但 ‘

新’不是目标，而只是让患者边际获益的手段

，这也就应该成为投资者判断创新药价值的唯一准绳。”曹霞认为，只要一个创新药能够解决未满足临床需求，为患者带来更大获益，无论是中国还是美国，无论是药物监管部门还是支付方，都会愿意为真正有价值的创新开绿灯。

“PD-1是一个很好的经验样本，展现了怎样的创新才真正有价值。回到PD-1的开发史以及中国药企的内卷史，不难发现，真正有价值的创新能获得丰厚回报。只挂着新药之名却并无实际临床获益则很快陷入过度竞争，这一点全球皆然。”曹霞向澎湃新闻记者表示，面对层出不穷的新靶点和新分子，投资者应该回归最本源的判断标准，拨开各种各样的包装噱头，看这些“新”药到底如何让患者更加受益。

对于医生或研究者来说，PD-1也让他们的研究得以站到国际舞台，陆舜也曾主导参与PD-1/PD-L1类药物的相关研究。

 “First-in-class（首创药）的创新永远是真的驱动力。”谈及PD-1的启示，陆舜向澎湃新闻记者表示，未来的药物临床研究，企业要有前瞻的预估，研究者要更讲科学性，站在宏观和微观两重角度去考量，“不是鸵鸟，闷着头自己做，做临床试验就像F1赛车，旁边要有人看着。”

对于本土药企而言，PD-1的启示直接影响发展思路。

“不跟风和差异化是两个最大的启示。”君实生物向澎湃新闻记者表示，不论是早期立项还是临床设计都需要考虑这两条原则，既可以提升创新的质量，又能够让患者获得切实的治疗获益。

“内卷式竞争不只是发生在抗PD-1抗体领域，其他靶点如Claudin 18.2、HER2、KRAS G12C等同质化竞争或将在相当长一个时间段持续进行，这也是不可避免的。”张连山认为，研发布局应该从多维度出发考虑，做自己的强项，根据自己的能力立项，而不是一窝蜂地追逐热点，同时，好的品种也需要好的市场团队去做进一步的市场开发。

百济神州高级副总裁汪来也曾向澎湃新闻表示，百济神州成立之初，公司选择靶点是看临床上已经有概念验证数据、临床上有认证的靶点，其中包括PD-1，更早先做出来的的药物存在一定的不足，公司看到做出更优的药物的机会。现在，百济神州的管线中已经有越来越多best-in-class（同类最优），也有first-in-class潜力的产品，未来更多的聚焦点会放在这些能够有first-in-class机会的领域和药物的开发。

做真正创新的方向已经十分明确，怎么朝着创新的方向进发，考验的是每家企业的综合能力。