你身体里无处不在的DNA，有些可能是肿瘤细胞的邪恶计划

　　本文转自公众号：十点科学

　　DNA不止细胞里有，血液、唾液、尿液里都有，有些还和癌症息息相关。

　　来源：CHRISBICKEL/SCIENCE

　　作者|刘天同 清华大学医学院

　　编辑|陈天真

　　DNA这种东西，真的很奇怪，到处都有。空气里有，水里有，人体里更有。

　　我们知道，细胞核里的染色体携带着DNA，这是我们生长发育所必须的整套遗传物质。高中生物学得好的同学还知道，线粒体也有自己的一套DNA。除此之外呢？生物学家还分离出了各种来源的DNA：

　　细胞核里染色体之外的区域有DNA，细胞核外的细胞质里有DNA，细胞膜上镶嵌着或长或短的DNA。而且，人体内还有很多处于完全游离状态的DNA，广泛存在于血液、唾液、尿液、脑脊液里——可以说一个人从头到脚，找不到一块没有游离DNA的地方。

　　这些DNA从哪里来？它们是染色体DNA复制时打出来的草稿吗？还是在广袤无垠的细胞里迷失方向的DNA同胞？虽然科学家对此也没有确切答案，但一些研究发现，它们很多与癌症息息相关。

　　游离肿瘤DNA：肿瘤细胞的遗物？

　　我们通常以为，作为人体的遗传物质，DNA应该是乖乖待在细胞里。但研究发现，我们体内几乎所有种类的细胞，都在以某种方式向细胞外释放DNA，既可能是细胞衰老、死亡过程中被动释放出来，也可能是细胞主动“吐”出来。

　　它们游离于血液和其他各种体液当中，因而被称为游离DNA。在肿瘤病人体内，来源于肿瘤细胞的那一部分游离DNA，被称为游离肿瘤DNA。

　　肿瘤细胞会向血液中释放游离肿瘤DNA（ctDNA）。|mycancergenome.org

　　这些DNA通常都很短，只包含50~200个脱氧核苷酸，完全不可能表达成蛋白质发挥功能。科学家对这些DNA测序后发现，基因组里几乎每一段DNA，都体现在这些片段化的游离DNA中，就像我们体内有一把无聊的剪子，咔嚓咔嚓把奇长无比的基因组DNA剪成了一段一段。

　　我们的身体为什么会产生这些短小的游离DNA？是某种未知力量在故意捣乱吗？

　　我们知道，肿瘤形成的本质是基因突变：人随着年龄增长，细胞内DNA复制次数增多，基因突变日积月累，最终引发肿瘤。

　　各种研究证实，在老年人和多种疾病患者体内，可以检测到更多游离DNA。由于肿瘤细胞生长旺盛，更新速度快，在肿瘤病人的血液中，游离DNA更是比普通人高出数倍，且主要来自坏死或凋亡的肿瘤细胞的基因组。这些证据表明，游离DNA与癌症息息相关。

　　所以从理论上，我们可以只抽一管血，检测这些DNA的特性，就能在一定程度上获得肿瘤本身的一些特性，比如肿瘤分期、肿瘤所携带的突变、抗肿瘤治疗的效果、手术后是否有复发等等。目前，类似应用还处于基础研究阶段，如果在未来应用于临床，将成为肿瘤治疗过程中性价比极高的辅助检查手段。

　　检测游离肿瘤DNA可以帮助了解肿瘤细胞的特性。|来源：oxfordglobal

　　题外话：

　　说到这里，不得不提到之前流传过的“震惊，一滴血就能检测你有没有患上癌症”的谣言，可是说是以只言片语，便解决了肿瘤筛查的所有问题，令人拍案叫绝，直呼过瘾。然而冷静过后，科学家们不得不用十倍于造谣的精力跟心血，辟了这个谣。通过血液检测肿瘤不是没有实现的可能，但至少现阶段，应用还非常有限。

　　染色体外DNA：肿瘤细胞的邪恶计划

　　除了游离DNA，还有一种染色体外DNA。染色体外DNA，顾名思义，是独立于细胞核内染色体DNA之外的DNA分子。它们主要出现在肿瘤细胞中，很可能是肿瘤细胞蓄谋的邪恶计划。

　　正常生长的细胞就像一辆正常行驶的汽车，红灯减速，绿灯加速。细胞发生癌变时，通常伴随着两个重要特征：原癌基因的激活跟抑癌基因的失活。

　　原癌基因的激活像一脚踩到底的油门，让细胞的生长增殖疯狂加速。还好正常情况下，细胞内有抑癌基因这个“刹车”在，让这辆车不至于彻底起飞。但如果这时候抑癌基因再失活，麻烦就大了，油门踩到底了，刹车也失灵了，我们体内各种防御机制根本拦不住细胞的野蛮生长，这时候就有可能发展出恶性肿瘤。

　　研究表明，染色体外DNA携带的基因基本都是激活的原癌基因。这类DNA平时不大轻易现身，可是如果细胞生长的环境发生剧烈改变，比如有抗肿瘤药物或者遭受放射线时，就会刺激它们产生。肿瘤细胞一旦生成染色体外DNA，就像汽车挂上了爬坡挡，纵使前方险象迭生，仍能保证疯狂加速上坡，促使肿瘤细胞增殖。

　　更麻烦的是，在同一个肿瘤内部，一部分肿瘤细胞产生染色体外DNA多，而另一部分产生得少，或者几乎不产生，这导致肿瘤内部的细胞鱼龙混杂，开车快慢不一，处理起来比较棘手。所以，如果有办法选择性地抑制与消除染色体外DNA，也许可以一定程度上抑制肿瘤细胞的生长。

　　电子显微镜与荧光显微镜下的染色体外DNA。| 来源：BOUNDLESS BIO/TheScientist

　　DNA疗法：癌症治疗的新思路

　　尽管我们人体内有一道道屏障，帮助清除潜在的肿瘤细胞，科学家们也研制出了无数功能强大的抗肿瘤药物，但很多情况下，肿瘤细胞似乎总能想到应对之道——即使99%的肿瘤细胞都被消灭了，剩下的那一丁点儿细胞也总能韬光养晦，伺机东山再起，导致肿瘤的复发跟转移。

　　从这一点来说，肿瘤细胞堪称细胞界的水熊虫，生命力异常顽强。

　　在传统上，抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞，是利用肿瘤细胞分裂周期较短、正常细胞分类周期较长的特点。分裂周期短的肿瘤细胞对药物相对更敏感，正常细胞受到的伤害则要小一些。因此，只要把握好用药量和时间间隔，就能保证干掉大部分肿瘤细胞，而只影响一部分正常细胞，比如化疗期间掉头发或者肝脏、骨髓的功能受到损害。

　　可是，肿瘤细胞是如此狡猾，药物有时候对它们完全束手无策。比如，化疗药物对抗肿瘤细胞，其实就像交警逮超速车辆一样。肿瘤细胞一个不留神踩了油门，分裂加速，立刻就被铐了起来。令人头疼的是，总有一些肿瘤细胞非常鸡贼，不光不加速，还狂踩刹车，碰到大坡不挂爬坡档，直接掉头，专业点来说，是进入“休眠状态”。

　　结果就是，一个恶性肿瘤内部的细胞个个脾气都不一样，有的好开快车，有的开慢车，有的干脆不开车，想用同一套规章制度管理，确实不好整。

　　游离肿瘤DNA和染色体外DNA则为我们提供了对抗肿瘤的新思路。通过检测血液中的游离肿瘤DNA，可以对肿瘤细胞的生物特性有进一步认识，搞清楚肿瘤内部各种细胞的脾气，推测哪种药物可能会有效，从而选择个体化的治疗方法。

　　另一方面，通过定向瞄准、精准打击染色体外DNA，理论上可以对肿瘤细胞进行管教，让大家的脾气趋于一致，从而更好地控制肿瘤。

　　恶性肿瘤内的细胞个个脾气不一样，游离肿瘤DNA和染色体外DNA提供了对抗肿瘤的新思路。|Science

　　事实上，我们除了对染色体和线粒体DNA比较了解，至今仍然在尝试分离各种其他来源的DNA，并尝试理解这些DNA的来路、去路，它们的作用及可能的应用。

　　我们向来认为染色体DNA含有一切与个体生长发育相关的的信息，但随着生物科学的爆炸式进展，教科书上的每一条知识都有机会被改写。身体里无处不在的DNA，可能让我们对DNA世界有更广阔的认知。

　　参考链接：

　　[1]https：//en.wikipedia.org/wiki/Circulating_free_DNA

　　[2]https：//academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

　　[3]https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168519/pdf/nihms-1067253.pdf