TYK2抑制剂踢到了钢板

转自：氨基观察

作者 | 郑晓

2019年1月，一份艰难的抉择摆在百时美施贵宝面前。

彼时，百时美施贵宝宣布收购新基，一场高达740亿美元的“世纪大并购”缓缓拉开帷幕。

不过，帷幕刚拉到一半就被卡住了，从中作梗的是美国联邦贸易委员会。在美国联邦贸易委员会看来，此次并购涉及垄断问题：

新基拥有一款获批上市银屑病口服药Otezla，而百时美施贵宝管线中也有一款银屑病口服药——TYK2抑制剂Sotyktu。

基于反垄断的需求，百时美施贵宝面临“二选一”的问题。这是一个艰难的抉择。Otezla是一款已经获批上市，且年销售额超十亿美元的重磅炸弹；Sotyktu虽处于临床阶段，但可能成为希望之星。

最终，在权衡利弊之后，百时美施贵宝选择留下Sotyktu，卖出Otezla。事后来看，百时美施贵宝赌对了，2022年9月Sotyktu获批上市，成为唯一一款没有黑框警告的JAK抑制剂，并成功带火了TYK2抑制剂赛道。

不过，百时美施贵宝可能也低估了自免赛道的残酷。

获批至今，Sotyktu放量仍不及预期，同时又即将在银屑病领域迎来最强对手——强生的Icotrokinra。这也意味着，Sotyktu面临的局面将更加复杂。

自免市场，是馅饼，但也可能一招不慎，落入陷阱。

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被寄予厚望的选手

TYK2抑制剂的火爆，并不让人感到意外。毕竟，JAK抑制剂市场的前景，已经被充分证明，只是安全性问题有待改善。

截至目前，JAK家族一共发现了四个成员：

JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；

JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；

JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；

TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

JAK家族的每个成员都发挥着多种作用，所以当JAK药物选择性不足，对其他JAK家族成员出现抑制的时候，会产生多种副作用。

这也导致，JAK抑制剂一直不能摆脱FDA的黑框警告。而Sotyktu的出现，则打破了这一僵局。

Sotyktu采用了差异化结构设计，其与TYK2的假激酶结构域JH2结合，使TYK2呈非活性构象。

与JH1结构域不同，不同的JAK家族成员的JH2结构并不相同，所以在通过抑制这一结构域，能只阻断TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路。

这也带来了安全性优势。2022年9月，FDA批准Sotyktu上市，用于治疗银屑病，并未像对其他JAK药物一样，给其加上黑框警告。

鉴于Sotyktu的表现，百时美施贵宝大胆预测，其销售峰值将达40亿美元。也正因此，Sotyktu获批上市之后，也彻底让TYK2抑制剂成为一个新“风口”。

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Sotyktu开局不利

支撑TYK2抑制剂“风口”能否持续的关键，在于Sotyktu的销售表现。很遗憾，目前百时美施贵宝的表现，并不能真正支撑这一点。

具体来看，Sotyktu在2023年销售额为1.7亿美元；2024年，爬坡速度并不快，Q1、Q2、Q3销售收入分别为4400万美元、5300万美元、6600万美元。第三季度，Sotyktu的同比增幅已经为零。

不管是销售总额，还是爬坡周期，目前Sotyktu的表现均显著低于市场预期。毕竟，Sotyktu的首发适应症银屑病，是一个超级市场。

银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，在美国影响着近750万人；并且，银屑病被称为“不死的癌症”，患者往往需要终身服药，直到该药不能控制病情。

这两大因素导致，银屑病市场规模不小。2019年，这一市场规模已超200亿美金，老药王阿达木单抗的成功，便离不开银屑病适应症的贡献。

并且，Sotyktu还具有口服优势。与主流药物需要注射相比，Sotyktu是市场唯二口服药物，另一款为百时美施贵宝此前出售的Otezla。看起来，Sotyktu实力甚至要比Otezla更强劲。

FDA对于Sotyktu的上市批准，是基于名为POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期临床结果。

这两项临床试验证明了，在1684名18岁及以上的中度至重度斑块状银屑病患者中，每日服用一次的Sotyktu效果优于安慰剂和每日服用两次的Otezla。

但是，在这样的情况下，Sotyktu上市两年多，依旧未能打开局面。

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残酷的自免赛道

Sotyktu的销售不利，凸显了自免市场的残酷。

在过去一年，Sotyktu的销售问题一直是分析师关心的焦点，百时美施贵宝也一再为放量不及预期道歉并做出解释。

目前来看，Sotyktu的不及预期，核心在于以下两点：

第一，银屑病市场的竞争确实过于激烈，这是管理层过去可能没有意识到的，未来需要进一步提升执行力；

第二，市场准入的难度要比想象中更大。竞争对手的壁垒，不仅是医生的处方权，更包括渠道优势。

免疫学领域的产品都是由大型药品福利管理公司（PBMs）严格控制和管理。由于根深蒂固的合同关系，百时美施贵宝进入优先位置花费了很长的时间，截至今年6月末大概达成了65%的覆盖率。并且，付出了更高的代价，根据第三季度电话会议，百时美施贵宝表示提高了回扣比例。也就是说，进行了更大规模的让利。

正是如此，Sotyktu迟迟未能加速放量。对于百时美施贵宝来说，在搞定现有竞争对手的同时，还要提防后来者。

11月18日，强生的一则官宣，意味着该领域进入了新的高度。当日，强生宣布，ICONIC-LEAD临床获得顶线结果，意味着全球第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽Icotrokinra即将上市。

若是Icotrokinra获批，势必会对Sotyktu带来压力。

在疗效层面，Sotyktu第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之间。

而Icotrokinra在治疗第16周，相比于安慰剂组，治疗组患者达到PASI 90的比例达到了49.6%，安慰剂组只有4.4%；实现IGA 0/1的比例也更高，达到64.7% ，安慰剂组8.3%。

患者的应答率，随着用药时间的增加而提高。在第24周时，Icotrokinra组分别有64.9%和74.1%的患者，达到PASI 90和IGA 0/1。

当然，Sotyktu拥有先发优势，也可能利用渠道优势打压Icotrokinra。但不管怎么说，竞争难度进一步增强，是肉眼可见的事实。

可以说，在前景广阔的市场上，Sotyktu却踢到了钢板上。

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总结

首发适应症“低开”，并不意味着Sotyktu失去看点，更不意味着TYK2抑制剂会掉落风口。毕竟，TYK2抑制剂的潜在适应症，并不只有银屑病。

但不管怎么说，Sotyktu的表现，仍给诸多参与者提了一个醒。在保持高预期的同时，也要充分做好打硬战的准备。

因为，自免市场，并不只有坦途。

（转自：氨基观察）

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