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转自：医学界
撰文 | 汪航、燕小六
近日，上海一名女子患系统性红斑狼疮（SLE）20多年后结束生命，引发社会广泛关注。据其已发布视频，该女子因SLE导致肾衰竭，已依靠透析维持生命半年。
“SLE是治疗最复杂、难度最高的自身免疫性疾病之一……但医生们一直在努力让大家看到希望，减少遗憾。”10月26日，风湿免疫科主治医师姚小燕在“医学界”发文，介绍SLE的规范化治疗等。
在这篇文章的评论区，不少SLE患者留言讲述自己的诊疗经过，还有很多人关心SLE等自身免疫性疾病的最新诊疗进展。
实际上，近年来，全球已陆续开展了众多与之相关的临床试验。据华东地区某三甲医院风湿免疫科主任医师介绍，部分研究为自身免疫性疾病患者提供了新的治疗选择，将对包括SLE在内的全球难治性风湿免疫病患者的诊疗决策、流程和费用，产生积极影响。
图源：锐景一项里程碑式的研究
近期，《细胞》《自然》等顶尖期刊都关注到了上海长征医院徐沪济团队的研究，该研究于国际上首次报道使用异体通用型CAR-T，成功治疗3名患有严重复发难治性风湿免疫病的患者，逆转疾病损伤。
据悉，该文是《细胞》杂志创刊至今，首次介绍CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病进展。
《细胞》《自然》关注这项研究成果通俗来讲，自身免疫性疾病是指机体的免疫系统“敌我不分”，开始攻击、损伤自身器官、组织或细胞。功能失调的B细胞在其中发挥着关键的致病作用。
CAR-T细胞疗法全名“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，过去十几年在血液肿瘤领域大放异彩。研究人员会从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室中进行基因编辑，再回输给患者。这样，经过改造的T细胞能识别并摧毁体内异常的B细胞，达到治疗目标。
“通用型CAR-T疗法”又称异体CAR-T细胞疗法，是从第三方健康人的体内分离、提取T细胞，经过一系列工艺、制备成通用型细胞药物，最后输入患者体内。徐沪济和团队利用相关药物，成功治疗1例坏死性肌炎（IMNM）患者和2例系统性硬化症（SSc）患者。
接受治疗后的几天内，3名患者体内的B细胞数量均迅速下降，仅仅2周后，B细胞数量就达到不可被检测的状态。研究团队评估认为，这实现了B细胞的完全耗竭，证明CAR-T的靶向清除起效迅速。
此后，患者体内的B细胞数量又开始回升，这是体内免疫重建的过程。3个月后，3名患者实现B细胞的重塑，症状明显改善。
其中，IMNM患者的肌力显著改善，能蹲着站起来，肌肉炎症明显缓解，自身抗体消失。2名SSc患者皮肤实现软化，医护能较容易地扎针输液。需要注意的是，2名SSc患者的CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。
这打破了学界过往认知。“超出了预期，原先我们认为，纤维化是不可逆转的，现在从超声和病理都可以看到，纤维化可以逆转，这是一个新的科学问题。”前述风湿免疫科主任医师指出。
中国工程院院士曹雪涛，中国科学院院士董晨、高福、王福生均高度评价这一研究，认为这是风湿免疫性疾病治疗领域的重要里程碑。CAR-T先行者、美国科学院院士卡尔·朱恩教授称这开辟了自身免疫性疾病的治疗新范式。
中国科学院院士高福评论称，它解决了自体CAR-T疗法价格昂贵、制备耗时及部分患者制备失败等问题。通用型CAR-T细胞有望成为像上架药物一样方便的临床治疗方法。
国内迄今至少有6款CAR-T细胞疗法上市，价格最低的是99.9万元每支。而根据成本预估，一份健康捐献者的血液可制作200份通用型CAR-T细胞、随时取用。未来，通用型CAR-T价格可能降至十几万元，极大减轻患者的经济负担。
红斑狼疮治疗不一定要用激素？
目前，前述通用型CAR-T细胞疗法仍处于早期阶段，接受供体来源的CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者会否面临其他风险，有待时间检验。
即便如此，它依然给予临床和自身免疫性疾病患者带来了治疗希望。随着现代医学进步，自身免疫性疾病的针对性治疗措施越来越多，疾病管理也更见成效，新型诊疗思路的开发显著提高了患者的生存率和生活质量。
以SLE为例，作为一种复杂的自身免疫性疾病，它可累及全身多个器官，其复杂性、异质性和致命性曾让许多人“闻狼色变”。
但从医学专业角度，前述风湿免疫科主任医师坦言，SLE并非部分媒体报道得那么可怕，因为“SLE现在有多种治疗方法，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等，都有一定的疗效。”
姚小燕在“医学界”文章中表示，糖皮质激素是治疗SLE的传统药物之一，具有强大的抗炎和免疫抑制作用，可作为疾病活动时迅速起效、控制疾病的工具。
2016年至今，亚太狼疮协作组不断完善狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和SLE缓解（DORIS）相关定义，同时优化激素使用限制。“2021终版DORIS缓解提出更严格的激素限制要求，泼尼松≤5mg/d。”姚小燕称，少量的激素或零激素用药，已经成为常态。临床已经有许多可以替代激素的药物。
《生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）》主要聚焦国内临床已应用的3种生物制剂，称“对于激素减量困难、无法减至泼尼松5mg/d，生物制剂成为SLE新的治疗选择”。
生物制剂是应用基因工程、细胞工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。区别于常用化学药，它能针对特定的细胞因子或免疫细胞表面分子，通过调控机体免疫系统发挥作用。
今年1月，北京协和医院风湿免疫科张奉春团队发文，介绍我国自主研发的一款新型生物制剂在SLE患者中的有效性及安全性。治疗48周时，不同剂量治疗组的效果均显著优于安慰剂组，且耐受性良好。
8月时，1名12岁的云南重症狼疮患儿被转诊至上海市新华医院。入院时，患儿血小板低，明显浮肿、血压高、腹水，肾功能不全，情况危急。上海医生在常规治疗基础上，给她做了生物制剂治疗。3剂输入后，患儿的血小板升高至173×10⁹/L，血肌酐下降至73.6μmol/L，临床症状明显好转。9月13日，患儿情况平稳后出院。
大量资料显示，SLE已经由既往的急性、高致死性疾病，转为慢性、可控性疾病。到了最近几十年，我国SLE患者的存活率有了明显提高。10年生存率从1950年的63.2%，提高至2000年的91.4%。这意味着大多数患者能够长期生存。
CAR-T治疗进展迅速，SLE或能“治愈”
国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任、北京协和医院风湿免疫科长聘教授曾小峰告诉媒体，虽然临床仍缺乏治愈SLE的特效药，但治疗药物越来越多，新药也在不断研发中。
新出现的生物制剂、小分子化合物、细胞疗法等，都有助于控制患者病情长期平稳。其中，以CAR-T为代表的细胞疗法展现出巨大前景。
早在2021年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿病学和免疫学系主任Georg Schett教授等人在《新英格兰医学杂志》发文，介绍世界首位接受CAR-T细胞治疗的SLE患者。
该患者既往接受过多种治疗，包括羟氯喹、大剂量糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司以及多种生物制剂，均未实现症状控制、B细胞清除或自身免疫反应抑制。“她的多个器官正在衰竭，医生估计她没有多少时间了。”彼时媒体曾这样报道。
接受CD19 CAR-T细胞疗法后，患者迅速实现血清学缓解和临床缓解，包括抗dsDNA抗体转阴，尿蛋白/肌酐比值显著下降等，且未发生与CAR-T相关的不良事件。
次年9月，Georg Schett团队在《自然-医学》发文，报告5名难治性SLE患者经CAR-T细胞治疗后，病情均得到改善，并在长达17个月的随访中未现复发，均实现无药物缓解。
而在2023年12月9日召开的第65届美国血液学会年会上，有学者报告15名患者治疗结果。其中8人是SLE患者，4名SSc患者，3名特发性肌炎（IIM）患者。治疗前，他们均符合活动性器官受累、多种免疫调节治疗失败，出现严重/危及生命的迹象。
接受CD19 CAR-T单次输注治疗后，所有患者一直保持无病或几乎无病的状态。他们均停止了免疫抑制剂的使用，且安全性非常好。这意味着，CD19 CAR-T细胞疗法可能不仅限于SLE，也可能适用于其他几种不同的B细胞介导、自身抗体驱动的自身免疫性疾病。
在CAR-T治疗SLE领域，我国专家也接连取得多项重大突破。
去年，徐沪济教授团队在Ann Rheum Dis发表研究，证明白细胞介素-4（IL-4）通过驱动自身反应性B细胞的无能逆转，从而促进SLE发病。此外，研究建立了通过阻断IL-4信号传导来治疗SLE的科学理论，或为SLE的临床诊断和新药研发提供新靶点。
自今年3月以来，浙江大学医学院附属儿童医院对外宣布，已为20名难治性SLE患儿开展CAR-T治疗，全部患儿的症状都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制剂。这是目前为止全球最大队列相关研究。
武汉协和医院、北京协和医院均使用过CAR-T技术，成功治疗有10多年病史的SLE患者。北京协和医院随访发现，回输第28天，患者血液中阳性B细胞被清除，第三个月时B细胞重建。第六个月达到临床完全缓解，患者停用激素和所有免疫抑制剂。
前述风湿免疫科主任医师告诉“医学界”，SLE的临床治疗进展迅速，从最早的激素到生物制剂，取得诸多阶段性的治疗成果，CAR-T也将为SLE治疗提供新的可能性。目前，世界各地的数十个研究团队正在展开相关研究。
研究进行的同时，也有多个问题待解，“虽然有一些难治性SLE患者用CAR-T治疗后效果较好，但这类患者究竟该怎么系统治疗？是不是适合所有的SLE患者？如何进一步推广应用？这还需要进一步探索。”
他提醒，CAR-T细胞疗法虽然可以改善部分患者的症状，但绝非万能，未来也还是会面临一些挑战，“毕竟，目前的CAR-T治疗是有选择性的临床尝试，治疗过程极为规范，这和临床广泛应用是完全不一样的。”
参考文献：
1.耿研,等. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）. 中华风湿病学杂志. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20230711-00190-1
来源：医学界
责编：汪 航
校对：臧恒佳
编辑：赵 静
（转自：医学界）
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