从嗜酸性粒细胞视角再探哮喘疾病预后的前沿进展|哮喘_新浪财经

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转自：医学界

前言

哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病。全球约有3亿哮喘患者，每年约25万人死于哮喘1,2，且逾50%的哮喘患者症状未得到良好控制3,4,7，患者预后差。全球范围看，嗜酸性粒细胞哮喘（EA）是哮喘最常见的表型，而嗜酸性粒细胞（EOS）是EA的核心炎症效应细胞2。本文旨在对EOS在哮喘患者预后中的作用最新进展进行简单阐述，以期为临床决策提供科学依据。

有势可观：哮喘患者的疾病预后特点

哮喘患者预后不容乐观，超过50%的患者哮喘未得到良好控制。在为期7年的随访研究中，21.9%的患者哮喘未得到控制，29.4%的患者哮喘得到部分控制，48.8%的患者哮喘得到完全控制[使用哮喘控制测试（ACT）评分评估哮喘控制水平：25分为完全控制、20-24分为部分控制、＜20分为未控制（见图1）]3。在为期12年的随访研究中，30%的患者哮喘未得到控制，36%的患者哮喘得到部分控制，34%的患者哮喘得到完全控制[根据2010哮喘全球防治创议（GINA）进行哮喘控制评估（见图1）]4。而在长达25年的随访研究中，仅16.4%的患者达到临床缓解（临床缓解定义为在过去12个月内未使用任何哮喘药物且无症状）5。此外，研究也证实，哮喘患者的肺功能呈现进展性降低。丹麦的一项大型研究发现，在为期15年的随访期间发现哮喘患者的第一秒用力呼气量（FEV1）每年下降38mL，而正常人为22mL，哮喘患者的肺功能下降更快6。

图1：哮喘患者疾病控制情况3,4

中国患者哮喘控制亦不理想。在中国哮喘患者控制水平的调查分析中，纳入30个省市城区门诊的3875例哮喘患者。研究结果发现，哮喘患者总体控制率为28.5％（根据2015 GINA定义的哮喘控制水平分级），且26.4％的患者在过去的一年中因哮喘急性发作住院，22.4％的患者在过去的一年中因哮喘发作急诊就诊7。

有理可觅：EOS表型和EOS介导哮喘患者预后的作用机制

EA是哮喘最常见的临床表型。ISAR研究是一项历史登记研究，纳入1716例重度哮喘成人患者，经过回顾既往大量的文献以及国际重度哮喘注册登记平台（ISAR）委员会的专家讨论，开发了EOS表型梯度算法，判定EOS表型方法如下：1）血EOS计数≥300/μL或正在接受抗IL-5/抗IL-5R治疗；2）血EOS计数为150-300/μL并伴有维持口服糖皮质激素（mOCS）治疗；3）血EOS计数为150-300/μL且合并鼻息肉或呼出气一氧化氮（FeNO）升高或成年起病中至少两个特征。结果发现，国际上有高达83.8％的重度哮喘患者可被归类为EA表型（见图2）8。在中国C-BIOPRED研究中，以痰EOS（%）≥2.5%作为判定标准，我国也有76.8%的重度哮喘患者被归类为EA表型9。近来，国内学者进行的哮喘不同炎症表型的临床特征分析发现，EOS增多的表型（即EA）中肺功能下降更为明显10。

图2：判定嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞重度哮喘表型流程图8

EOS是EA的主要炎症效应细胞，在细胞因子IL-5为主的刺激下发生活化，释放毒性蛋白颗粒、脂质介质、细胞因子等来介导哮喘气道高反应性（AHR）、黏液高分泌、组织损伤以及气道重塑，影响患者预后2,11,12。例如，EOS释放的毒性蛋白颗粒主要碱性蛋白（MBP）和嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO），可诱导肥大细胞释放组胺引起AHR，且也会导致上皮组织损伤；EOS脂质体中产生的脂质介质白三烯会导致AHR和黏液高分泌；EOS释放的细胞因子IL-13不仅会引起AHR，而且还会通过刺激杯状细胞的分化来促进黏液高分泌，且释放的转化生长因子β（TGF-β）对于气道重塑也起着重要作用（见图3）12。

图3：EOS在哮喘中的作用机制11,12

有证可循：高EOS水平是哮喘患者预后不良的预测因素

外周血及气道组织EOS增多是EA的重要标志，可预测哮喘患者的预后。中国C-BIOPRED研究表明，痰EOS水平不仅与重度哮喘患者症状控制、急性发作相关，而且也与患者的生活质量具有相关性9。多项研究也表明，血EOS与哮喘患者预后密切相关。瑞典的一项纳入892例成人哮喘患者的大型队列研究发现，在血EOS＜300/μL、300/μL≤EOS＜400/μL、EOS≥400/μL的患者中，年平均FEV1分别下降26mL、29mL和34mL，血EOS较高患者年平均FEV1下降明显更多13；一项荟萃分析发现，血EOS≥200/μL与哮喘急性发作相关，高血EOS计数使哮喘急性发作风险增加31%14；一项丹麦的长期观察性队列研究发现，体内高EOS水平（血EOS≥400/μL）可导致哮喘相关死亡风险增加63%15。

总结

哮喘患者预后较差，得到良好控制的患者比例不足50%。

EA是哮喘患者最常见的临床表型，其以气道EOS炎症作为病理基础。EOS通过释放多种介质，介导AHR、黏液高分泌、组织损伤及气道重塑，影响患者预后。外周血EOS≥150/μL结合其他临床指标可用于重度嗜酸性粒细胞哮喘表型的识别。

随着EOS对哮喘预后的作用机制的认知逐渐清晰，EOS对哮喘预后影响的循证不断公布。大量的循证证据表明，高EOS水平是哮喘患者预后不良的危险因素。因此，针对EOS相关信号通路的靶向治疗是改善哮喘预后的重要治疗手段。

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