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转自：医学界
撰文 | 燕小六
当地时间6月5日，“他汀之父”、日本生物化学家远藤章（Akira Endo）因病离世，享年90岁。
远藤章是世界首个降脂类药物美伐他汀的发现者。他汀能降低坏胆固醇水平、抑制血管内皮炎症反应，其问世开创了服用药物预防冠心病、卒中的新纪元。“这是继青霉素之后本世纪第二重要的发现。”美国心脏协会现任主席约瑟夫·吴（Joseph Wu）告诉媒体，他汀类药物是现代心血管医学的基石。
由于这一成就，远藤章曾先后获得日本首个华伦·阿波特奖、拉斯克临床医学研究奖、盖尔德纳国际奖等。后两个奖项都有“诺贝尔风向标”之称。
英国心脏基金会首席科学和医学官布莱恩·威廉姆斯（Bryan Williams）教授形容远藤章是“杰出的科学家”。“数百万人因使用他汀类药物而延长生命，这都应归功于远藤章。他生前没有获得诺贝尔奖，实属遗憾。”
2008年，日本生物化学家远藤章因发现首个他汀类药物，获得“拉斯克临床医学研究奖（Lasker Awards）”。图源/Lasker Awards
从小和真菌结缘
1971年，远藤章提出了一个大胆的假设：也许能在真菌里找到抑制人体胆固醇合成的答案。理由是许多细菌生长需要胆固醇，真菌为防止细菌侵扰，可能已经演化出某种抑制胆固醇合成的物质。为此他和同事们筛选了数千种真菌。
远藤章对自己的推测很有信心。在大学期间，他熟读英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）的传记。弗莱明因发现人类历史上首个抗生素“青霉素”而获得1945年“诺贝尔生理学或医学奖”。而青霉素的发现就和真菌有关。
此外，真菌也为远藤章指引了人生方向。
1933年11月14日，远藤章出生在日本北部秋田县的一个农场大家庭。除了他，家里有祖父母、父母、3个兄弟和2个姐妹。
祖父是远藤章的生物学启蒙老师。他善用草药治疗伤病，从小教远藤章辨别农场里的各种菌类。他告诉孙子，有些食用菌带毒，苍蝇吃了会死，但煮透了，人能安心吃。
远藤章想搞明白这背后的原理。高中暑假时，他采来一株毒蝇口蘑，放进水里煮沸，将汤和蘑菇分装在两个容器里。结果，喝蘑菇汤的苍蝇死了，吃蘑菇的没事。“我证实了这种真菌的有毒成分是水溶性的。”
高中校长知道远藤章对化学感兴趣，鼓励他参加东北大学的入学考试。这是一所国际知名学府，中国作家鲁迅也是该校校友。
1953年，远藤章进入东北大学农学院学习。学校因其成绩优秀，给了他大笔奖学金，这也让他没有因家庭贫困辍学。
大学毕业后，远藤章入职三共制药公司。很快，他发现一种特殊的真菌，能产生大量果胶降解酶。将这种真菌置于葡萄酒、果酒中，汁液会变得澄清。这能有效精简生产工艺。
为表彰远藤章，三共制药承诺其可以到全球任何一家研究机构学习，费用由公司全包。远藤章选择“脂类分子的合成和代谢机制”作为研究主题。1966年9月，他作为博士后研究员，进入美国叶史瓦大学阿尔伯特·爱因斯坦医学院分子生物学系进修。
青年远藤章。图源/scienceheroes找到一只霉橘子
在美国求学期间，远藤章经常看到救护车在自己居住的社区内奔驰，这往往意味着又有老人在家突发心脏病被紧急就医。
20世纪六七十年代，冠心病一跃成为美国的主要死因，1972年的年龄调整死亡率高达220/10万。冠心病源于冠状动脉粥样硬化导致的血管管腔狭窄。当冠状动脉较大分支完全闭塞，这条血管供应的心肌会因得不到血液营养而坏死，这就是心肌梗死。
包括Framingham心脏研究在内，一系列病理学、营养学、流行病学研究显示，高胆固醇和冠心病关联密切。据世界卫生组织数据，每年约有1700万例死亡和高胆固醇血症有关，占全球总死亡人数约30%。
人体胆固醇主要有两大来源：肝脏制造一些，通过食物获取一些。到美国学习后，远藤章发现研究提示，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的关键酶。如果能抑制其活性，就能减少内源性胆固醇合成。
远藤章注意到，虽然HMG-CoA还原酶靶点较明确，但鲜有药物研发。于他而言，这就是机会。
1971-1972年，回到三共制药的远藤章携团队筛选了6392种真菌。最终，他们在一家杂粮店发现一只发霉的橘子，从中分离出桔青霉（Penicillium citrinum），又进一步分离出活性化合物ML-236B。它被命名为美伐他汀（Mevastatin），结构和HMG-CoA还原酶反应产物相似。这提示美伐他汀可能是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。
接下来的路很不好走。远藤章在学术会议上展示美伐他汀的效果，没人来听。那时已上市的降胆固醇药物要么通过抑制人体吸收发挥作用，要么是改变肝脏合成能力，都存在明显副作用。学术界和制药界对降脂药研发失去兴趣。
活体动物实验也给远藤章泼了盆冷水。美伐他汀在多种哺乳动物的体外细胞实验中，甚至在家族性高胆固醇血症患者的细胞上，都显示出强大的降胆固醇作用。但到了大鼠实验阶段，它一度失灵。此后，三共制药也对美伐他汀时冷时热。
“致命一击”出现在1980年前后。一组毒性实验显示，实验狗在接受极高剂量美伐他汀两年后，出现淋巴瘤。在患癌疑云下，三共制药叫停研发。
远藤章选择了辞职，去东京农工大学任教。他回忆离职时称：“公司不允许同事们帮忙搬东西。”
桔青霉（Penicillium citrinum）。图源/Nature Medicine开启“他汀降脂时代”
和远藤章远隔重洋的美国默克公司，对ML-236B很感兴趣。
1976年夏天，默克公司经协议授权，远程访问远藤章的研究数据和方法。循着这一思路，2年后，该司在另一种真菌里，发现一种与美伐他汀几乎作用相同的活性物，被称为洛伐他汀。
此外，美国科学家迈克尔·斯图亚特·布朗（Michael Stuart Brown）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）通过研究，确定了家族性高胆固醇血症就是源于HMG-CoA还原酶调控机制紊乱。两人分析远藤章的实验数据，还解答了“实验狗患癌说”，认为那些只是和癌症相似的症状，但不是癌。
随后，他汀类药物研发进入快速道。1987年，洛伐他汀成为全球首个获批上市的他汀类药物。“他汀降脂时代”正式开启，新药和相关研究层出不穷，不断革新、推动着胆固醇治疗格局发展和理念更新。
近三十年的循证探索充分证实他汀类药物的心血管获益，它在降胆固醇治疗中的基石地位不可撼动。它能显著降低心脏病发病率和卒中率，延长存活期，不仅适用于心脏病幸存者的二级预防，也适用于从未经历过心脏病发作的高风险患者的一级预防。
目前，他汀类药物已成为治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病的标准方案。仅2002年，全球某个他汀类药物的使用者就超过4400万人。
《中国卫生健康统计年鉴2020》数据显示，2019年中国城市居民冠心病死亡率为121.59/10万，农村为130.14/10万。荟萃分析指出，无论是否存在基础心血管病，或基线心血管病风险、低密度脂蛋白水平如何，服用他汀类药物5年、有效控制低密度脂蛋白水平后，人群心血管病风险能降低21%、全因死亡风险下降12%。
他汀类药物研发也让制药企业们赚得盆满钵满。洛伐他汀上市第一年的销售额突破2.6亿美元，创下“美国新药上市首年销售额”之最。
我国降脂药市场天花板随着时间而持续抬升。2017-2022年，我国降脂药市场规模从274.4亿元升至470亿元，2023年市场规模超过500亿元。
1985年，迈克尔·斯图亚特·布朗和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦由于在胆固醇研究方面的突出贡献，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。但两人在接受采访时说：“要归功于远藤章探索真菌所得到的提取物。”
年近六旬时，受到祖父、父母死于卒中等影响，远藤章尝试开发预防卒中的药物。他和东京农工大学研究生院农学研究科莲见惠司教授（Keiji Hasumi）携手，找到一种理想的化合物TMS-007，具有促进纤维蛋白溶解的作用。
这一次，他的“灵感缪斯”依然是真菌，一种丝状真菌。
2021年5月，渤健（Biogen）出资收购TMS-007。一项Ⅱa期临床研究显示，这种血纤维蛋白溶酶原激活剂具有溶栓作用，能抑制血栓形成部位的局部炎症。用药患者没有发生症状性颅内出血，药物对血管再通、患者功能恢复都有积极影响。“它有望成为25年来首款获美国FDA批准、治疗急性缺血性卒中的创新型抗血栓药。”
远藤章在回顾自己的研发历程时说过：“我的一生只有一个念头，那就是在死前留下自己的印记，至少要做一件对世界有用的事情。”“我想告诉年轻人，为世界做成一件事的价值感，远比赚钱更重要。”
参考文献：
1.Akira Endo. scienceheroes
2.Akira Endo, ‘remarkable’ scientist who discovered statins, dies aged 90. The Guardian
3.Akira Endo, researcher who found cholesterol-fighting statins, dies at 90. The Washington Post
4.日本科学家远藤章：发现第一个他汀｜“诺奖值得”系列. 知识分子
5.俞顺章, 等. 国内外冠心病的发病现状及其预防对策. Chin J Epidemiol. October 1998 , Vol.19 ,No.5.
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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