中国病例登上Chest：8岁女童的少见弥漫性肺疾病，专家带你揭秘元凶|疾病_新浪财经

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转自：医学界

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是一种遗传代谢性疾病，属于常染色体隐性遗传，由于甲基丙二酰CoA变位酶（methylmalonyl-CoAmutase，MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B12）缺陷，造成甲基丙二酸、丙酸等有机酸在体内蓄积，从而导致神经、肝脏、肾脏等全身多系统损害，以弥漫性肺病（DLD）为首发且无神经系统受累的晚发型病例极为罕见，非常容易导致误诊或漏诊。

近期，呼吸领域国际期刊CHEST发表了题为Late-Onset Diffuse Lung Disease in an 8-Year-Old Girl的病例报道。医学界呼吸频道邀请了本文的通讯作者申月琳教授，带大家一起走进这一病例。

图1 CHEST报道截图

I 病例概况

一名8岁女童因咳嗽、乏力和运动不耐受34天就诊。她在运动时呈现出紫绀，但否认发热、咯血、血尿或癫痫发作。患儿的围产期和家族史均无异常，否认结核病暴露史。

当地医院的胸片检查提示弥漫性肺部病变。行结核菌素皮肤试验、干扰素γ释放试验和HIV抗体检查结果均为阴性。免疫球蛋白水平和淋巴细胞亚群正常。患儿诊断为社区获得性肺炎，予阿奇霉素静点1周，疗效不显。

患儿因进行性呼吸窘迫和低氧血症被转诊到本医院。

入院时体温正常（36.8°C）、心动过速（132次/分）、呼吸急促（35次/分）、血压升高（142/105mmHg）和低氧血症（呼吸室内空气时SpO2 88%）。身高正常（130cm；第50-75个百分位数），体重下降（19kg；第3个百分位数）。双肺呼吸音减低，无湿啰音及喘息音。心脏检查显示P2亢进。腹平软，无肌卫及压痛，无肝脾肿大。无下肢水肿及杵状指。

I 检查结果

胸部CT扫描显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边缘模糊（图2）。

图2 A，胸部CT扫描（横断位）和（B）胸部CT扫描（冠状位）均显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边缘模糊。

超声心动图显示肺动脉高压（三尖瓣反流压差，69mmHg），伴轻度二尖瓣和三尖瓣反流。血液检查显示红细胞大小不等伴巨红细胞症（红细胞，3.9×1012/L；血红蛋白，142g/L；平均红细胞体积，105fL；平均红细胞血红蛋白，36.4pg）和同型半胱氨酸水平升高（82.3μmol/L）。尿液分析显示蛋白尿（2+）和镜下血尿（RBC，28-57个/HP）。

颅脑MRI扫描、肾功能检查、叶酸和维生素B12水平均正常。

代谢病筛查检测到尿甲基丙二酸水平升高（13.5；参考值<5.3μmol/mmol）。全外显子测序鉴定出MMACHC基因复合杂合突变（c.80A>G/c.609G>A），分别遗传自父亲和母亲。

诊断：钴胺素C型遗传性甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症（MMA-CblC）

专家解读

能否向“医学界”的读者介绍一下甲基丙二酸血症（MMA）？

▎A：MMA是先天性有机酸代谢病中最常见的类型，为常染色体隐性遗传病。该病主要由甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷引起，导致以甲基丙二酸为主的旁路代谢产物异常蓄积，造成脑、心血管、肾脏、血液等多脏器损害，致死率、致残率高。根据是否合并血同型半胱氨酸增高，可分为单纯型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血症。不同类型临床表现复杂多样，至今已发现至少10种MMA致病基因。

本病例诊断为MMA-CblC，这个分型在MMA中有什么特点？

▎A：MMA-CblC是我国MMA最常见的类型，由MMACHC基因突变引起。该型为维生素B12治疗有效型，总体远期预后相对较好。

MMA-CblC的临床表现复杂，个体差异极大，起病年龄可从新生儿至成年期。早发型通常在出生后第1年内以神经功能损害为初始和主要特征，表现为癫痫、脑积水、智力及运动发育落后，常合并多脏器损害，此型约占MMA-CblC病例的90%，与高死亡率相关；晚发型通常在4岁以后起病，起病隐匿，症状不特异，诊断难度大，极易误诊或漏诊。

MMA-CblC的迟发型临床表现缺乏特异性，容易误诊或漏诊，您和治疗团队是如何在诊治过程中识别出来的？对于医疗同道来说，接诊此类患者有哪些需要特别注意的？

▎A：本例患儿为学龄期女童，以慢性咳嗽、乏力、运动不耐受为主诉就诊，合并劳力性呼吸困难、紫绀及营养不良。胸部CT显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边缘不清。按照儿童弥漫性肺疾病（DLD）的诊断思路，我们首先排除了DLD的感染性病因，如播散性肺结核、侵袭性肺真菌病等；进一步排除了DLD的非感染性病因，如弥漫性肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、过敏性肺炎和自身免疫性疾病等。

入院评估后我们发现，此患儿尽管以呼吸系统症状起病和主要表现，但同时存在高血压、肺动脉高压、镜下血尿、蛋白尿以及巨红细胞症等多系统受累。基于此，我们认为此患儿DLD的病因需首先考虑遗传代谢病。我们进一步检测了血同型氨酸水平以及尿代谢病筛查，发现血同型氨酸以及尿甲基丙二酸水平均升高，提示MMA-CblC可能性大。

最终，全外显子测序鉴定出MMACHC基因复合杂合突变（c.80A>G/c.609G>A），确诊MMA-CblC。

该病例强调了晚发型MMA-CblC可在学龄期起病，起病隐匿，症状不特异，可以呼吸系统症状起病和DLD为主要表现，伴或不伴神经系统症状，诊断难度大，极易误诊或漏诊。如在临床遇到DLD的儿童病例，需将遗传代谢病，尤其是MMA-CblC纳入病因分析。

针对本病的研究和宣传推广，您觉得目前还存在哪些不足之处？未来是否会有可期待的改进计划？

▎A：在中国，遗传代谢病的疾病谱、基因突变谱，以及串联质谱的应用普及在不同地区存在显著差异，尽管MMA-CblC在山东省、河南省等地的发病率较高，但此病尚未成为国家新生儿筛查计划的一部分。目前MMA-CblC仍存在一定漏诊误诊率，如以贫血、肾功能损害、DLD等不典型表现起病的患儿，需要在医务工作者和群众中普及相关疾病知识，重视血尿代谢病筛查等相关检测，尽早诊断和及时干预对MMA-CblC的预后有积极意义。

您和您的团队未来有哪些学术研究计划？

▎A：国家儿童医学中心/北京儿童医院呼吸中心将持续致力于儿童DLD的临床与科研工作，未来将围绕临床-影像-病理学特征、分子遗传学病因、精准诊疗等三大关键问题进行深入研究，以期建立中国儿童的DLD早期精准诊断体系。我们团队收治的另一例不明原因的儿童DLD，最终诊断为赖氨酸尿性蛋白耐受不良，这篇病例报道也于2024年2月被CHEST杂志接收。

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