治疗达到NED的HER2阳性晚期乳腺癌患者，具有更好的长期生存预后|肿瘤_新浪财经

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转自：医学界

治疗达到NED的患者具有显著更好的长期治疗预后。

曲妥珠单抗作为乳腺癌靶向治疗的标志性药物，显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存结局。随后，帕妥珠单抗、TKI以及抗体药物偶联物（ADC）的相继出现进一步延长HER2阳性转移性乳腺癌的生存时间。但晚期乳腺癌仍旧被认为是一种无法治愈的疾病，大多数患者最终还是会病情恶化而死亡。尽管如此，在CLEOPATRA等研究中发现一部分晚期患者，其实可以获得长期的疾病缓解不复发，相比发生复发的患者，一些特征因素与获得长期不复发的机会有相关性，其中之一是接受治疗后达到完全缓解或无疾病证据状态（NED）。

一项多中心回顾性研究纳入参与II/III期临床研究的HER2阳性晚期乳腺癌患者[1]，在一线接受CT单靶或THP双靶治疗的长期应答者中，评估达到NED和存在残留病变（RES）患者的临床特征和预后差异。结果显示，治疗达到NED与预后显著相关，获得NED患者的5年PFS率高达93.2%，5年OS率达到97.4%；而RES患者的5年PFS率仅10.6%，OS率为61.3%；这一研究结果为HER2阳性晚期乳腺癌“长期疾病控制”提供临床思路，一定程度上为NED与良好的长期预后的关联性提供依据。现撷取重要内容整理如下，以飨读者。

研究方法

本研究纳入从2005年1月至2013年1月接受化疗+曲妥珠单抗（CT）进行一线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，或从2012年1月至2016年1月接受紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）一线治疗的患者。

长期应答定义为关键II/III期试验中观察到的响应持续时间的两倍及以上，CT单靶治疗持续应答时间≥18.2个月，THP双靶治疗持续应答时间≥40.4个月[2-6]。治疗延迟＜3个月的患者重新计算HER2靶向治疗的总时间（例如：治疗实际时间-延迟时间=总治疗时间），并根据选择标准进行重新评估。对每位患者的放射学报告（CT和/或骨扫描）进行评估，以便肿瘤医生或放射科医生评估患者的最佳治疗反应，并根据NED或RES进行分组。治疗后CT扫描有硬化性骨病变或骨扫描不活跃，且无其他放射学证据的患者被归类为NED组。

图1. 患者筛选流程

通过回顾性查看电子病历，收集患者特征（年龄、绝经状态）、病理学信息[肿瘤分级、激素受体状态、HER2阳性状态（IHC3+或IHC 2+/FISH+）]、诊断时的分期[美国癌症联合委员会（AJCC）第7版]、转移性疾病阶段是否接受手术、是否接受姑息性放疗（在一线治疗时间范围内）、转移部位和数量、达到最佳治疗反应的时间、生存情况，以及终止HER2靶向治疗的原因。HR弱阳性的患者（定义为ER＜10％且PR阴性）被归类并分组为HR阴性。

研究结果

1.患者特征

共有2224例患者接受一线CT单靶（n=1830）或THP双靶（n=394）治疗，其中103例（4.6%）HER2阳性转移性乳腺癌患者符合本研究定义的中位反应持续时间阈值（长期响应者）。在这103例患者中，46例（44.7%）达到NED，57例（55.3%）为RES。NED组的中位年龄为46岁，低于RES组的54岁，并且NED组有更多的患者处于绝经前状态（65.2% vs 43.9%；p=0.031）或未接受姑息性放疗（47.8% vs 28.1%；p=0.008）。与RES组相比，NED组中患者激素受体阴性的比例（45.7% vs 40.4%）、原发性转移性疾病的比例（73.9% vs 56.1%）或仅有一个器官受累的比例（37.0% vs 19.3%）略高。内脏转移（84.8%和98.2%）和骨转移（50.0%和68.4%）在NED组和RES组中都很常见，但RES组中脑转移的比例较高（7.0%和2.2%）。

NED组（n=27；58.7%）和RES组（n=41；71.9%）接受CT单靶的中位治疗周期数分别为113.9和54.2。NED组（n=19；41.3%）和RES组（n=16；28.1%）接受THP双靶的中位治疗周期数分别为72和64。NED组（85.2%）和RES组（80.5%）中接受CT的方案多为紫杉醇联合曲妥珠单抗。在接受CT或THP治疗的患者数量上，两组间未观察到差异（p=0.159）。

2.与NED相关的临床特征

未经调整的逻辑回归分析显示，绝经前状态（OR=0.42；p=0.032）和未接受姑息性放疗（OR=0.32；p=0.010）与达到NED相关。在经过调整的逻辑回归分析中（图1），绝经前状态（OR=0.24；p=0.006）、确诊时即为转移性疾病（OR=0.157；p=0.002）和未接受姑息性放疗（OR=0.24；p=0.010）与NED相关。

图1. 经过调整的逻辑回归分析显示，经前状态、确诊时即为转移性疾病和未接受姑息性放疗与NED相关

3.生存结果

NED组和RES组的中位随访时间分别为9.25年和7.24年。Kaplan-Meier分析显示，NED组的中位无进展生存期（PFS，NR vs 3.08年；p<0.001）和中位总生存期（OS，NR vs 5.38年；p<0.001）相比RES组均显著增加（图2）。NED组的5年OS率（97.4% vs 61.3%）和10年OS率（85.7% vs 9.4%）也都高于RES组。

图2. NED组的中位PFS和中位OS均优于RES组

通过单因素分析评估临床特征发现，相比RES组，NED组的患者结局显著改善（HR=0.08；p<0.001）。≥3个器官受累（HR=1.99；p=0.06）和接受姑息性放疗（HR=2.04；p=0.08）与生存期更差相关。在多变量分析中，只有NED（HR=0.11；p<0.001)与生存期改善相关，初诊即为转移性疾病有改善生存期的趋势（HR=0.53；p=0.09）。

在两个队列中，部分特定患者停止HER2靶向治疗的时间≥1年（图3）。在NED组中，有7例患者停止HER2治疗≥1年，截至2018年12月12日，其中6例（85.7%）仍然存活且没有接受其他治疗，中位停药时间为5.5年。在RES组中，17例患者停止HER2治疗≥1年，其中1例（5.9%）在数据截止日时仍然存活且没有接受其他治疗。NED队列中停药的原因包括心脏毒性（n=3）、患者偏好（n=3）和未知（n=1）。RES队列中停药的原因包括心脏毒性（n=1）、患者偏好（n=15）和未知（n=1）。

图3. 两个队列中停止HER2靶向治疗≥1年的患者情况分析

讨论与思考

随着抗HER2药物的迅猛发展，HER2阳性转移性乳腺癌的生存结局得以显著改善，达到长期疾病控制的患者也越来越多。本项多中心的研究评估了11年间103例经HER2靶向药物一线治疗表现出长期持续应答的患者特征，发现达到NED与显著生存改善相关，其中6例患者停药1年以上仍然存活且未见复发（中位停药时间为5.5年）。一些病例报告和更大规模的回顾性研究也发现，一些患者在停止曲妥珠单抗治疗的情况下仍表现出持久临床反应。这些患者被美国国家癌症研究所（NCI）归类为“特殊响应者”，目前正在探索其分子特征和临床因素（NCT02243592）[7]。

本项研究中证实与NED相关的临床因素包括绝经前状态、初诊时原发病灶为转移性疾病和未接受姑息性放疗。Wong等教授进行的类似分析发现[8]，较低的疾病负担和在转移性疾病阶段进行手术与NED相关，而HR阳性疾病表现出生存改善。Yardley等教授还发现HR阳性疾病、一线接受曲妥珠单抗治疗、诊断时较年轻和淋巴结转移与更长的生存相关[9]。尽管不同研究之间可能存在入选标准和患者数量的差异，但这些结果为这类患者群体提供了临床参考价值。

本研究NED队列中患者生存较为持久，仅8例患者发生疾病进展或死亡，部分患者接受曲妥珠单抗的治疗周期超过200个周期。尽管NED的影像学证据并不等同于疾病治愈，但通过选择疾病进展风险较低的患者，可以在中断治疗时进行有效的监测和指导，这一点已经在回顾性分析中得到证实[10]。此外，通过使用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行长期观察研究，可能识别出一些无法检测的HER2血液学生物标志物或仅有微小残余病变的患者[11]。

总之，本研究证实，与RES相比，一线HER2靶向治疗后取得NED的患者具有更长的生存结局，并且这种改善在绝经前女性和原发灶为转移性疾病的患者中更为显著。未来研究应当着重于确定哪些患者可以安全地停止HER2靶向治疗，以降低患者毒性，并减轻医疗经济负担。通过利用基于血液的生物标志物和分子分析技术（如ctDNA），有可能更精确地确定对HER2靶向治疗具有持久反应的患者，并为这类患者的降阶梯治疗决策提供参考。

参考文献：

[1]Veitch Z,Ribnikar D,Tilley D,et al.No evidence of disease versus residual disease in long-term responders to first-line HER2-targeted therapy for metastatic breast cancer.Br J Cancer.2022 Apr;126(6):881-888.

[2]Swain SM,Baselga J,Kim SB,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.N Engl J Med.2015 Feb 19;372(8):724-34.

[3]Verma S,Miles D,Gianni L,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012 Nov 8;367(19):1783-91.

[4]Chan A,Martin M,Untch M,,et al.Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients:an international phase II trial.Br J Cancer.2006 Oct 9;95(7):788-93.

[5]Urruticoechea A,Rizwanullah M,Im SA,et al.Randomized Phase III Trial of Trastuzumab Plus Capecitabine With or Without Pertuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Who Experienced Disease Progression During or After Trastuzumab-Based Therapy.J Clin Oncol.2017 Sep 10;35(26):3030-3038.

[6]Schaller G,Fuchs I,Gonsch T,et al.Phase II study of capecitabine plus trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes.J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3246-50.

[7]Printz C.NCI launches exceptional responders initiative:researchers will attempt to identify why some patients respond to treatment so much better than others.Cancer.2015 Mar 15;121(6):803-4.

[8]Wong Y,Raghavendra AS,Hatzis C,et al.Long-Term Survival of De Novo Stage IV Human Epidermal Growth Receptor 2(HER2)Positive Breast Cancers Treated with HER2-Targeted Therapy.Oncologist.2019 Mar;24(3):313-318.

[9]Yardley DA,Tripathy D,Brufsky AM,et al.Long-term survivor characteristics in HER2-positive metastatic breast cancer from registHER.Br J Cancer.2014 May 27;110(11):2756-64.

[10]Moilanen T,Mustanoja S,Karihtala P,et al.Retrospective analysis of HER2 therapy interruption in patients responding to the treatment in metastatic HER2+breast cancer.ESMO Open.2017 Jul 16;2(3):e000202.

[11]Cescon DW,Bratman SV,Chan SM,et al.Circulating tumor DNA and liquid biopsy in oncology.Nat Cancer.2020 Mar;1(3):276-290.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-125294 有效期至：2024-11-30

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