转自：一度医药
药品全生命周期过程中，药学研究贯穿始终。自苗头化合物诞生到先导化合物确定，再到候选药物进入开发，乃至上市，药学研究工作由浅入深，逐渐积累为产品的质量可控。这一过程中，药学变更工作势必发生。然而，行业对于变更工作往往持消极态度，通常不愿看到这一工作的发生，尤其怕触碰重大变更。实际上，变更过程可以对品种形成更深的认知，可以更好的支撑药品的安全、有效、质量可控。特此，笔者基于药品全生命周期的大背景，从原料药开发的角度出发，来汇总国内有关变更工作的阶段特点和研究内容。
药品生命周期-药学原料药研究工作
药品生命周期，依据ICH指导原则中的定义为“一个产品从开始研发到上市，直至产品终止上市的整个过程”。药品生命周期不仅仅是一个时间上的概念，更多的是在这条时间线上所形成的的系统的研究工作和全方位的管理。
药学研究，是药品生命周期过程中非常重要的组成之一，这部分的工作大方向可分为原料药和制剂两部分，即“S”和“P”。原料药，定义为“是可与辅料一起生产制剂的未经配方的药物”，其研究过程贯穿药品全生命周期。可以称之为原料药的物质，通常是已经经历了早期的成药评价、并进入到药学开发的化学物质。当进入到开发工作程序中，其具体研究工作可参照ICH M4中2.3.S和3.2.S的具体内容。
ICH-M4-3.2.S内容列表
原料药-药学变更简介
从发现到开发，再到上市，药品研发必然伴随大量的药学变更。基于此，无论是全球大范围的ICH指导原则，还是国内相关药政法规，都对药学变更进行了大量解释说明，以指导行业开展变更相关的研究工作。
ICH-Q8，关于变更的表述为“在设计空间内的变动，在监管上不被视为变更。而一旦超出设计空间，则应视为变更，并应启动上市后的变更申请。设计空间由申报者提出，送交管理当局”。可见，ICH-Q8清楚的划分了变更的界限。
ICH-Q12，明确了CTD申报资料中的既定条件，即“确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息”。清楚的划分了申报资料中的药学变更范围。并在其他指导原则的基础上，侧重于产品开发的后半段-商业化过程，对生产质量相关内容进行了进一步的细化和强化。
CDE-ICH指导原则Q8-Q12
《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）第十一条规定：“变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告”。
第二十九条规定：“药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务”。
第四十条规定：“药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料”。
第七十七条规定：“药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更”。
第七十八条规定：“以下变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施：（一）药品生产过程中的重大变更；（二）药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更；（三）持有人转让药品上市许可；（四）国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更”。
除以上国家市场监督管理总局发布的《药品注册管理办法》外，针对各种变更情况，还在相应的指导原则中进行了细化。化药方面，主要为《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(试行)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《化学药品变更受理审查指南（试行）》等。以下将根据药品研发的逻辑顺序，对其过程中的变更进行阶段性介绍和重点研究内容汇总。
临床期间-原料药药学变更研究特点
创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。
基于以上研发规律，由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。药学变更可能会在临床样品中引入质量风险，进而可能对受试者安全性和（或）临床试验结果的科学性造成影响，故需全面审慎地评估变更引入的质量风险并开展相关研究，以支持这些变更应用于临床样品的制备。
在进行药学变更研究时，首先需明确变更的原因、变更的事项和变更的程度，然后结合品种特点和具体的变更内容，基于风险评估的思路，评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果科学性的可能影响，在此基础上判断变更为重大变更还是一般变更，并开展相应的研究工作，评估变更的可行性。
根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果科学性影响的可能性大小，可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更。重大变更是指经评估可能显著影响临床样品的质量，进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的科学性产生明显影响的变更。申请人应当审慎地评估此类变更带来的风险，并开展相关研究，以支持变更应用于临床试验样品的制备。一般变更是指经评估可能对临床样品的质量、临床试验的安全性以及试验结果的科学性无明显影响的变更，申请人可酌情开展相关研究。
申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。具体变更范畴及重点示例如下表所示。
表3-1 原料药-药学变更举例
（注：原料药变更主要关注“关键理化性质”&“杂质行为”）
上市后-原料药药学变更研究特点
对于已上市化学原料药，根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险，国内指导原则对所述及的变更分为3类：重大变更、中等变更、微小变更。持有人/登记企业完成研究工作后，按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。
一般包括变更合成路线（如延长/缩短合成路线，变更起始原料等）、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。
对于原料药，当对比研究结果符合以下条件时，则可认为杂质谱一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3A等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICHQ3C等的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3D等的有关要求。⑤应参考ICH M7对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。
已上市品种-变更原料药生产工艺
变更生产批量
生产批量变更是指在原批准批量（如关键临床试验批、BE批等）基础上扩大或缩小生产批量。如变更生产批量的同时，其工艺参数、生产设备等发生变更，需进行关联变更研究。
对此，微小变更和中等变更的主要分界点是“10倍”。原料药的生产批量变更在原批准批量的10倍以内（包括10倍），属微小变更；10倍以上，属中等变更。
变更药品注册标准一般包括变更原料药注册标准中的检验项目、检验方法、限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。一般而言，变更原料药注册标准不应引起药品质量控制水平的降低。
变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到药品的有效期，如对标准进行了提高（例如收紧限度、增加检验项目、优化检测方法等），需考察在原定的有效期内，药品是否符合修订后质量标准的要求。对于随国家药品标准变更而引起的注册标准变更，可参照相关公告要求执行（如，国家药品监督管理局关于实施《中华人民共和国药典》有关事宜的公告）。
中等变更，包括但不限于1）新增检验项目，应可以更有效地控制产品质量；2）在原标准规定范围内收紧限度
重大变更，包括但不限于1）变更检验方法；2）放宽控制限度；3）删除注册标准中的任何项目。
药品有效期和贮藏条件变更可能包含以下几种情况：1）延长有效期；2）缩短有效期；3）严格贮藏条件；4）放宽贮藏条件。
中等变更，包括但不限于以下情形：1）延长药品有效期。有效期变更主要依据长期稳定性试验结果。延长药品有效期不应超过长期稳定性试验已完成的时间。2）缩短药品有效期。此类变更不包括因药品的生产或稳定性出现问题而要求缩短药品有效期。
重大变更，包括但不限于以下情形：1）变更药品贮藏条件。2）由于药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面的变更导致的有效期变更。
生产场地变更，包括生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。
变更原料药生产场地：1）在同一生产地址内变更非无菌原料药或无菌原料药的非无菌生产步骤的生产场地，同时变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致。2）同一生产地址内变更无菌原料药无菌生产步骤的生产场地，或者原料药的生产地址变更至另一不同生产地址。
国内药学变更受理方式
参照国内发布的《化学药品变更受理审查指南（试行），变更资料的受理方式主要按照《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》及《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料。这里想重点强调下“申报资料审查要点”中的“证明性文件”，这块的内容在日常工作中息息相关，特此列表如下。
变更受理-证明性文件内容
阶段总结
以上，即为国内当前药学研究原料药变更工作相关的阶段特点、研究内容和监管要求。从其阶段性过程可以看出，监管部门对变更的管控是在逐渐收紧，一定程度上允许早期药学研究的浅显，但随着产品逐渐走向商业化，尤其是在进入到关键临床试验阶段及其后的市场化进程，药学变更工作就需要详细的研究排查，以保证药品的安全、有效、质量可控。实际上，药学变更是药品研发过程中所必然经历的一道程序，研究者在正确看待这件事情的同时，更需要充分利用好这一过程，从而为药学研究打下夯实的基础，以避免后期生产中潜在的风险，继而提升产品的自身质量以及过程中的周期管理。
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参考：
1.ICH指导原则
2.CDE官网信息
3.NMPA官网信息
4.CNKI文献
5.《药品管理法》
6.《药品注册管理办法》
7.《药品生产监督管理办法》
8.《药品上市后变更管理办法（试行）》
9.《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(试行)》
10.《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》
11.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》
12.《化学药品变更受理审查指南（试行）》
13.《中华人民共和国药典》
作者：药疯
主编：小宝
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