精神分裂症新药研发变局|新冠肺炎_新浪财经

转自：中国医药报

9月26日，美国食品药品管理局（FDA）批准了百时美施贵宝公司的Cobenfy（Xanomeline and Trospium chloride）用于口服治疗成人精神分裂症。这是第一个被批准用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体，而多巴胺受体是一直以来精神分裂症治疗的临床标准。这也使得这一新药的获批更加振奋人心。

精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，目前仍存在大量未满足的临床需求。近年来，随着对毒蕈碱受体、Gly-T1、PDE10A等新靶点的探索，涌现出新一批的抗精神分裂症药物，该领域新一轮的研发热潮涌起，并最终改变精神分裂症治疗格局。

临床治疗

存在大量未满足需求

精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，可引起多种精神病症状，包括幻觉（如幻听）、难以控制自己的思想以及多疑。精神分裂症有一定的遗传概率，许多环境因素也是疾病的诱因，发病高峰年龄段为25~54岁。流行病学调查显示，精神分裂症是导致精神残疾的主要疾病，给社会及患者和家属带来了沉重负担。传统的抗精神分裂症药物分为三类。

第一代抗精神病药物

代表药物为氯丙嗪、氟哌啶醇和奋乃静等，主要通过抑制多巴胺受体在边缘系统的作用，在一定程度上控制精神分裂症阳性症状。然而，这类药物容易引发锥体外系不良反应，使得许多患者不得不中止治疗。

第二代抗精神病药物

代表药物为氯氮平、奥氮平、喹硫平等。相较于第一代药物，第二代抗精神病药物具有多模式作用机制，不仅能够有效阻断边缘系统的多巴胺受体，还作用于皮质多巴胺受体，可以调节血清素、去甲肾上腺素和（或）组胺神经传递等。

第二代抗精神病药物在治疗精神分裂症阳性症状和阴性症状方面均表现出较好的效果，也相对减少了锥体外系的不良反应，但许多第二代抗精神病药物可能引起代谢综合征、高泌乳素血症等问题。

辅助治疗药物

辅助治疗药物包括治疗慢性炎症的抗炎药，有助于改善精神症状评分的维生素D、叶酸等营养补充剂，调节胃肠道菌群平衡的益生菌，以及稳定心境、抗抑郁的药物等。

由于停用时间和不良反应等问题，目前仍有大量的患者使用抗精神病药物治疗的效果不理想。新一代精神分裂症治疗药物从靶点、不良反应等方面进行了创新，如近期获批的Cobenfy，为患者提供了更为个体化和有效的治疗方案。

毒蕈碱乙酰胆碱受体

成为治疗新靶点

在过去40年里，毒蕈碱乙酰胆碱受体家族，特别是M1受体和M4受体亚型，被认为是精神分裂症和阿尔茨海默病等神经系统疾病对症治疗的潜力靶点。然而，尽管研究人员付出了巨大的努力和投资，一直未有药物获得上市批准。胆碱能的不良反应是导致大多数研发项目中止的主要原因。例如，礼来早在上世纪90年代就发现Xanomeline改善了阿尔茨海默病患者的认知，但由于药物耐受问题终止了开发。由葛兰素史克和阿斯利康牵头的M1受体激动剂项目也因不良反应和未能达到临床终点而停止。

随着对毒蕈碱乙酰胆碱受体基础生物学的理解不断深入，加上基于结构的设计策略的应用，新的分子结构和药物组合出现了。通过调整这些新型分子结构的药理学性质，可以合理设计毒蕈碱受体配体，并具有前所未有的受体亚型和功能选择性，从而改善不良反应特征并提高临床疗效。

Cobenfy（Xanomeline and Trospium chloride），原名KarXT，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂的复方制剂。该药由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna Therapeutics，从而获得了这款新药。该药包含Xanomeline和Trospium两种成分。Xanomeline是M1和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，非常容易透过血脑屏障，可以减轻精神分裂症症状；Trospium是一种M受体阻断剂，几乎不能透过血脑屏障，主要用于对抗Xanomeline的外周作用，减轻副作用。

Cobenfy此次获得FDA批准，主要是基于EMERGENT项目（评估该药用于治疗精神分裂症的临床研究项目）的疗效和长期安全性数据。结果证明，Cobenfy显著降低了精神分裂症患者的阳性与阴性症状量表（PANSS）得分，同时减少了与胆碱能和抗胆碱能相关的不良事件发生率。

Cobenfy是第一款被批准用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体，为精神分裂症患者提供了一种全新的治疗选择。与传统药物相比，Cobenfy能够避免许多与经典多巴胺类药物相关的副作用，如运动障碍和代谢综合征等。而且，由于Cobenfy作用于胆碱能受体，这可能有助于改善患者的认知功能和负性症状。这些领域都是目前的多巴胺阻断药物难以有效处理的。

值得一提的是，再鼎医药拥有Cobenfy大中华区开发、生产及商业化的权益。根据再鼎医药披露的信息，该药计划于2025年初向国家药监局提交用于精神分裂症的新药上市申请。

制药巨头加码新药研发热潮涌起

多巴胺假说是精神药理学中最经久不衰的观点之一，有很多中枢功能障碍源于多巴胺能异常，但多巴胺并不是与精神病有关的唯一神经递质，许多其他神经递质系统失调也会影响精神疾病的发展。例如谷氨酸、胆碱能和5-羟色胺神经元网络、微量胺及其TAAR受体等都可能是精神病治疗的潜在治疗靶点。这些新靶点也吸引了包括艾伯维、礼来、默沙东等众多药企布局。

Emraclidine（CVL-231）

Emraclidine是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体M4的选择性正变构调节剂，其机制独特，为精神分裂症治疗提供了新的探索方向。

正变构调节剂通过与变构结合位点结合，提升受体被神经递质激活的概率，从而增加单一M4受体的活性，增强受体对乙酰胆碱的反应性。Emraclidine可在发挥抗精神病作用的同时最大限度地减少副作用。该药的Ib期临床试验显示，在6周的治疗过程中，患者的PANSS总分显著改善。这意味着Emraclidine可能作为精神分裂症每日1次的治疗药物，成为未来精神分裂症治疗中的一种创新性选择。同时，该药总体良好的耐受性也为其在更广泛患者群中的应用提供了有力支持。

艾伯维在2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得了Emraclidine。目前该药处于Ⅱ期临床试验阶段。

Iclepertin（BI 425809）

Iclepertin是勃林格殷格翰开发的一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症发病的病理原因之一。Ⅱ期临床试验（NCT02832037）结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2mg~25mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10mg和25mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。基于Ⅱ期临床试验积极的研究结果，Iclepertin获得FDA和国家药监局药品审评中心的突破性疗法认定。目前，该药正在开展针对精神分裂症的全球Ⅲ期临床试验，中国同步参与其中。

Luvadaxistat（TAK-831）

Luvadaxistat原研企业为武田制药，后武田制药与Neurocrine Biosciences合作开发。该药是一种口服、高选择性和有效的d-氨基酸氧化酶抑制剂，目前正在进行一项针对精神分裂症相关认知障碍患者的Ⅱ期临床研究。

MK-8189

MK-8189是默沙东开发的一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，意味着MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具有广谱活性。目前，该药正在全球进行Ⅱ期临床研究。

DB103（Pomaglumetad methionil）

Pomaglumetad methionil是礼来公司开发的针对谷氨酸受体用于治疗精神分裂症的首创新药，其在治疗精神分裂症Ⅱ期临床试验中获得了令人满意的效果，但在随后的全球Ⅲ期临床试验中未达预期疗效。对多个临床试验进一步回顾性分析发现，Pomaglumetad methionil对特定亚组患者有明显疗效。2015年3月，索元生物医药（杭州）有限公司宣布与礼来公司签订了协议，获得了Pomaglumetad methionil的全球权利。2018年，该药的国际多中心临床试验申请获得了国家药监局的批准。

除了海外药企布局，中国药企也在积极参与研究，例如绿叶制药的痕量胺相关受体1和5-羟色胺2C受体双靶点激动剂LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）目前针对精神分裂症的Ⅰ期临床研究已启动；恩华药业的5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂NH300231也在开展一项Ⅰ期临床研究；此外，中国科学院上海药物研究所和苏州旺山旺水生物医药有限公司共同开发的多巴胺受体双向调节剂TPN672、纽欧申医药(上海)有限公司的毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正变构调节剂NS-136都已进入临床研究阶段。（博腾股份供稿）