国产新冠药接连获批临床试验 研发疾行药企布局再变

　　在辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、真实生物的阿兹夫定已经进入临床使用之际，更多药物正在加速临床试验。最近，可以用于治疗新冠肺炎的雾化吸入剂、小分子口服药研发明显提速，多家公司先后拿下临床试验批文。仅仅在11月30日，悦康药业、华润双鹤就接连宣布相关产品获批临床。11月29日，歌礼制药在港交所公告称，COVID-19（新冠）口服候选药物蛋白酶（3CLpro）抑制剂ASC11新药临床试验申请已获国家药监局受理。而在11月23日，石药集团也发布公告称，集团开发的SYHX1901片已获得国家药品监督管理局批准，可在中国开展用于治疗重症新型冠状病毒肺炎成人患者的临床试验。

　　CIC灼识咨询总监刘立鹤在接受21世纪经济报道记者采访时表示，目前中国新冠口服药研发正在快速推进，过去的几个月中，研发格局发生了显著的变化。真实生物的阿兹夫定已经获批，与复星医药合作推广，而进口企业辉瑞和默沙东分别与中国医药和国药集团合作进入中国。研发管线上，君实生物/旺山旺水、礼来、盐野义等企业的口服新冠药也进入了临床III期，具备强劲的商业化潜力。除了悦康药业、华润双鹤获批临床以外，先声药业、歌礼制药、科兴制药等新冠口服药临床申请已获得NMPA受理，丰富了新冠口服药物管线。

　　“由于奥密克戎病毒传播能力较强，口服新冠药凭借其成本低、稳定性高、使用方便等优点，获得了政策的大力支持，势必将在国内疫情防控中占据重要的地位。”刘立鹤说。

　　随着全球疫情持续反复，新冠治疗药物研发仍是当前医药行业聚焦的重点。

　　根据21世纪经济报道记者梳理，目前，全球已经上市的主要新冠治疗药物包括辉瑞的Paxlovid（口服），默沙东的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真实生物的阿兹夫定（口服）等。此外，国内还有10多个处于研发阶段的新冠口服药。而针对当前已经获批上市的产品，药物的有效性及安全性也备受关注。

　　其中，口服RdRp抑制剂主要以默沙东的Molnupiravir为代表。在国内，真实生物的阿兹夫定已附条件获批上市，君实生物的VV116是国内研发进度最快的。

　　君实生物方面对21世纪经济报道记者表示，截至目前，君实生物在口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116（JT001）已完成的临床前研究、一期临床研究、在中国奥密克戎感染者中首个开放、前瞻性队列研究和头对头奈玛特韦片/利托那韦片（即PAXLOVID）的注册III期临床研究中均看到了其良好的安全性和有效性。

　　当前，VV116已于国内完成一项III期研究，正处于多项国际多中心的III期临床研究阶段。“公司将持续推进上述临床研究并保持与多地药物监管部门的沟通，探索其在全球市场后续注册及商业化的可能性。”君实生物方面称，2022年10月，VV116新增一项在轻中度COVID-19患者中评价其安全性和有效性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究（NCT05582629），该研究针对奥密克戎毒株特性，纳入的轻中度COVID-19患者可伴或不伴高风险因素，覆盖人群更广。

　　而3CL蛋白酶抑制剂主要以辉瑞的Paxlovid为代表，盐野义制药的新冠口服药Xocova已经于近日紧急批准上市，全面供应日本。这一靶点同样吸引我国众多药企布局，包括进入临床试验阶段的前沿生物、众生药业、先声药业等。

　　在这两个成功的靶点机制外，国内还有雄激素受体（AR）拮抗剂这个作用机制，其中代表就是开拓药业的普克鲁胺。

　　开拓药业方面对21世纪经济报道记者表示，新冠疫情暴发后，公司核心产品普克鲁胺拓展推进新冠治疗的研究，发现其对新冠轻中症、重症患者均有很好的疗效。公司已完成在美国等国家进行的普克鲁胺治疗轻中症新冠患者III期全球多中心临床试验，结果显示普克鲁胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前公司正在积极推进普克鲁胺在中美等国家的紧急用药批准/紧急使用授权（EUA）。

　　从现有的不同新冠治疗药物技术路径上来看，几个品种相互比较，除了药物的安全性和有效性、是否可以明确给患者带来临床价值，成本也是考虑因素之一。

　　临床专家对此有一个共识：一方面，无症状的感染者不干预，这也是由于新冠肺炎本身是一个自限性疾病；另一方面，一个药物的开发必须满足现有人群的临床需求。从病毒目前感染人的情况来看，可能在较长期内，免疫力低下或者病状较重的人群需要联合使用不同作用机制的药物。

　　刘立鹤介绍，在上述作用机制的差异上，由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位点不一样，同源性较低，药物进入人体后大概率不会干扰人体自身蛋白酶功能，所以3CL抑制剂较为安全。同时，3CL蛋白酶可筛选高特异性的抑制剂，潜在可设计出特异性更好的药物。

　　RdRp则是RNA依赖性RNA聚合酶。RdRp在病毒复制过程中发挥着重要作用，是RNA病毒必须且最保守的蛋白，并且该酶在正常宿主细胞中不存在，针对RdRp抑制可以有效实现抗RNA病毒作用，并且正是其与核苷酸结构的相似性，提供了一定的广谱抗病毒性。

　　另外，免疫调节剂、AR拮抗剂等也是新冠治疗药物的设计靶点。免疫抑制剂通过干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装，抑制病毒基因的复制和早期病毒基因的表达以及宿主细胞的增殖，进而影响细胞内信号传导通路，对于重症患者具备治疗的潜力。AR拮抗剂通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ACE2和TMPRSS2的表达，进而阻断新冠病毒进入宿主细胞，可以在感染早期发挥抗病毒作用，同时抑制新冠肺炎导致的炎症因子分泌，阻止细胞因子风暴的发生，对抗肿瘤也有类似的作用。

　　有上海某三甲医院临床专家对21世纪经济报道记者表示，在治疗病毒性感染的过程中，选择合适的作用机制才可以快速抑制住产生耐药的病毒。所以在这点上，是需要有不同药物技术路径的，不仅如此，未来不同的开发路径、不同作用机制的药物还有联合使用的空间，而这些都有待用更多的临床试验来证明。

　　“在药物的适用人群方面，目前已经获批的药物究竟哪款更适用于新冠肺炎成人患者，这一问题还需要经过医生根据患者状况进行判断。”该临床专家称，作为抗病毒药，早期降低病毒载量非常有意义，具体用药情况需遵从医嘱。

　　新冠肺炎研发需要投入非常大的资金，在投入大量资金布局后，新冠治疗药物的市场前景也成为业内外人士关注的重点话题。

　　“在这样的流行趋势下，临床上对新冠药物的潜在需求会持续增长，并且需要机制和疗效的创新改进以降低死亡率的数据，同时也需要为奥密克戎以外的其他类型的毒株做准备。”刘立鹤说。

　　那么，对于临床试验进展相对较缓慢的企业而言，应该如何紧抓市场布局？前沿生物董事长、首席科学家谢东博在接受记者采访时指出，变异病毒株的流行造成全球住院患者数持续攀升，而全球目前仅有一款吉利德的瑞德西韦用作新冠住院患者的治疗用药，全球中、重度住院患者高危人群对抗新冠病毒药物有长期、刚性的需求。

　　此外，虽然现在全球范围内有几个小分子药物获批，但在新冠预防和治疗方面还是存在巨大的临床需求。从感染的角度，接种疫苗之后还是有大量突破性感染，包括2-3次重复感染的情况出现，如果能够通过药物进行暴露后新冠预防的话，则更具有临床价值。这个临床价值在于降低防控的成本。

　　暴露后预防的概念，出现在HIV的治疗和预防的基础上，即在发现HIV病毒接触72小时内给予阻断药物，可以在80%甚至90%的人群当中阻断病毒在人体内建立感染。

　　在推进阿兹夫定预防相关临床试验方面，复星医药也在加速布局。近日，复星医药、真实生物方面就与复宏汉霖订立临床试验研发服务协议。根据协议，复宏汉霖同意向真实生物及复星医药产业发展提供有关阿兹夫定与新型冠状病毒预防相关的临床试验研发服务。

　　“新冠疫情感染率的控制仍旧将以疫苗为主，未来新冠口服药的整体研发仍将以降低死亡率为首要目标，同时最大程度减轻症状。近期的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究，而新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。”刘立鹤强调。

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责任编辑：王翔